乐睿灵（来瑞特韦片）

0.2 g

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

来瑞特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，可抑制 SARS-CoV-2Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

在 VeroE6 细胞（一种高表达外排转运体 P-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中，来瑞特韦联合 P 糖蛋白抑制剂 CP-100356 对 5 种不同的新型冠状病毒变异株[野生株、Alpha 株、Beta 株、Delta 株、Omicron 株（BA.1、BA.5、BF.7）]均有抑制活性，EC₅₀为 53.8-276.6nM。

目前尚无 SARS-CoV-2 的来瑞特韦耐药性信息。

未进行相关研究。

临床试验中未发生心电图 QT 间期延长的不良事件。

已在健康受试者中开展了来瑞特韦的药代动力学研究。 

吸收：健康受试者单次空腹口服来瑞特韦片 200 mg-1600 mg 后吸收迅速， 中位达峰时间（T_max）为 1.3-1.5 h，平均血浆清除半衰期 t_1/2为 3-10 h，C_max和 AUC_0-∞均随着剂量的增加而增加，在 200 mg-400 mg 的剂量范围内，暴露量按剂量比例增加，在 400 mg-1600 mg 剂量范围内，暴露量增加的比例小于剂量增加的比例。来瑞特韦片单次给药研究药代动力学参数见表 2。

食物影响：与空腹给药相比，受试者在进食高脂餐后口服来瑞特韦片 800 mg，C_max和 AUC_0-∞分别增加 83% 和 55%，T_max平均延迟 1.5 h。进食高脂餐可延缓来瑞特韦的吸收，增加其吸收程度。食物影响研究药代动力学参数见表 3。

健康受试者口服来瑞特韦片 400 mg，每天 3 次，连续给药 2 天即可达到稳态。药物蓄积比 Rac AUC 和 Rac C_max分别为 1.04 和 0.81，来瑞特韦片多次给药后未出现蓄积现象。多次给药研究药代动力学参数见表 4。

分布：健康受试者每日三次，连续 5 天口服 400 mg 来瑞特韦片后，平均稳态表观分布容积为 631L。在 0.2-10µM 的浓度范围内，来瑞特韦在人血浆中表现出中等程度的结合率，血浆蛋白结合率为 74.5%-79.7%。

代谢：人肝微粒体体外研究表明，来瑞特韦主要通过 CYP3A 代谢，利托那韦与来瑞特韦联用时，能够抑制来瑞特韦的代谢。来瑞特韦在人血浆中主要以原型存在，未发现高比例代谢产物，排泄物（尿液和类便）主要以原型药物为主。人体内共检测到 5 个代谢产物，主要以单氧化和加氢代谢产物为主，药物在体内的代谢途径主要为单氧化和加氢。

排泄：非放射性物质平衡研究结果表明，健康受试者单次空腹口服 800 mg 来瑞特韦片后，来瑞特韦相关物质的累计排泄率为 64.0%，其中尿液和粪便排泄率分别为 3.16% 和 60.8%，原型药物的平均累积排泄率分别为 2.66% 和 37.0%，药物主要以原型药物形式经粪便排泄。

年龄、体重、性别：尚未考察年龄、体重、性别对本品的药代动力学的影响。

群体药动学分析结果显示，年龄、性别、体重对来瑞特韦的药代动力学参数均无有临床意义的显著影响。

儿童人群：尚未在 18 岁以下患者中开展临床研究。

肾损伤患者：尚未获得肾功能损伤受试者的药代动力学数据。

肝损伤患者：尚未获得肝功能损伤受试者的药代动力学数据。

本品在轻中度 COVID-19 感染的成人患者中展开了一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究（RAY1216-22-02）。该研究纳入的受试者为年龄 18-75 岁、随机前 120 h 内检测 SARS-CoV-2 感染阳性、随机前 48 h 内首次出现且随机前尚存在至少一项 COVID-19 症状/体征的患者，排除了接受抗 SARS-CoV-2 病毒药物治疗、COVID-19 人免疫球蛋白或康复者恢复期血浆的受试者。

受试者随机（1：1）接受本品（来瑞特韦片 400 mg）或安慰剂口服给药，每日 3 次，共服药 5 天。主要疗效指标为 11 项目标症状至持续临床恢复的时间，定义为从首次服药至首次观察到 11 项目标症状/体征均恢复正常（症状评分为 0 分）且持续至少 3 天。在意向性（ITT）分析集比较来瑞特韦组与安慰剂组受试者中位至临床持续恢复时间。

共有 1359 例受试者进入 ITT 集（本品 680 例，安慰剂 679 例）。受试者平均年龄 33.6 岁，其中 0.8% 的受试者为 65 岁及以上，平均体重指数 22.88 kg/m²，男女比例接近。98% 以上的受试者既往接种过 SARS-CoV-2 疫苗。其中有 51.36% 受试者为轻度，48.64% 受试者为中度患者。本品和安慰剂组分别有 71 例（10.4%）和 75 例（11.0%）受试者伴有重型或危重型高风险因素；分别有 487 例（71.6%）和 450 例（66.3%）受试者在基线时至少有一个症状 ≥ 2 分，基线平均病毒载量分别为 7.0log10 拷贝/mL 和 7.2log10 拷贝/mL。受试者感染的 SARS-CoV-2 变异株主要为 Omicron 株，多数为亚型 BA.5.2（67.1%）和 BF.7（17.7%）。本品和安慰剂组之间的基线人口统计学和疾病特征分布均衡。

研究结果显示，在 ITT 分析人群中，本品组和安慰剂组的主要疗效指标 11 项目标症状至持续临床恢复中位时间及 95%CI 分别为 251.02（246.48，268.13）和 271.33（264.72，294.20）小时，基于分层的 log-rank 检验结果，本品组对比安慰剂组 11 项症状至持续临床恢复时间的生存曲线有显著差异（P = 0.003）。在 ITT 的高风险人群亚组中，试验组和安慰剂组至持续临床恢复中位时间分别 264.83 和 289.22 小时。在基线病毒载量较高（＞8log10 拷贝/mL）的亚组患者中，试验组和安慰剂组至持续临床恢复中位时间分别 262.22 和 313.55 小时。

病毒载量较基线的变化于第 4 天即达到两组间差异最大，本品组和安慰剂组的病毒载量较基线分别下降 2.25log₁₀拷贝/mL 和 1.43log₁₀拷贝/mL，两组间的最小二乘均值差异为-0.82log₁₀拷贝/mL。试验组在给药后第 7、14、21、28 天的症状恢复比例均显著高于安慰剂组；与安慰剂组相比，试验组病毒转阴时间及不同时间点病毒转阴的受试者比例等方面也显示出一致的疗效。两组均无 COVID-19 相关疾病进展为住院或死亡的事件发生。

来瑞特韦 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

在大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠自交配前 4 周至交配成功、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 6 天，每天 2 次经口给予来瑞特韦，在最高至 900 mg/kg/天剂量[雄性和雌性系统暴露量（AUC_{0-24 h}）分别约相当于人推荐治疗剂量（400 mg、每日三次）下暴露量的 2.38 倍和 4.79 倍]时，未见来瑞特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。 

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于在器官发生期（妊娠第 6-17 天）每天 2 次经口给予来瑞特韦，在最高至 900 mg/kg/天剂量（暴露量约相当于人推荐治疗剂量下暴露量的 5.34 倍）时，未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸性。来瑞特韦可以透过胎盘屏障进入胎仔。 

在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天每天 2 次经口给予来瑞特韦，在最高至 900 mg/kg/天剂量（暴露量约相当于人推荐治疗剂量下暴露量的 4.46 倍）时，未见对妊娠/哺乳母体和子代生长发育的不良影响。来瑞特韦可通过乳汁分泌，哺乳期大鼠经口给予来瑞特韦 900 mg/kg/天，在幼仔血浆中可检测到来瑞特韦。

来瑞特韦未开展致癌性研究。