康新博（硫酸艾沙康唑胶囊）

100 mg（按 C₂₂H₁₇F₂N₅OS 计）

安全性总结

最常见的治疗相关不良反应包括肝脏生化检查结果升高（7.9%）、恶心（7.4%）、呕吐（5.5%）、呼吸困难（3.2%）、腹痛（2.7%）、腹泻（2.7%）、注射部位反应（2.2%）、头痛（2.0%）、低钾血症（1.7%）和皮疹（1.7%）。

导致永久停止艾沙康唑治疗的最常见不良反应包括：意识模糊状态（0.7%）、急性肾衰竭（0.7%）、血胆红素升高（0.5%）、惊厥（0.5%）、呼吸困难（0.5%）、癫痫（0.5%）、呼吸衰竭（0.5%）和呕吐（0.5%）。

不良反应列表

表 1 按系统器官分类和频率列出了艾沙康唑在治疗侵袭性真菌感染时的不良反应。

不良反应的发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）和未知（无法从已知数据推断）。

在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的次序排列。

特定不良反应的说明

谵妄包括意识模糊状态的反应。

肝脏生化检查结果升高包括丙氨酸氨基转氨酶升高、天门冬氨酸氨基转氨酶升高、血碱性磷酸酶升高、血胆红素升高、血乳酸脱氢酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肝酶升高、肝功能异常、高胆红素血症、肝功能检查异常和转氨酶升高等事件。

实验室检查不良反应

据一项在由曲霉属菌种或其他丝状真菌引起的 516 例侵袭性真菌病患者中进行的双盲、随机、活性对照临床研究报告，在接受艾沙康唑治疗的患者中有 4.4% 的患者在研究治疗结束时出现肝脏转氨酶（丙氨酸氨基转氨酶或天门冬氨酸氨基转氨酶）大幅升高（>3 倍正常值上限[ULN]）。在接受艾沙康唑治疗的患者中，1.2% 的患者的肝脏转氨酶显著升高（>10 倍 ULN）。

对本品活性成分或任何辅料成分有超敏反应者。

与酮康唑合用（参见【药物相互作用】）。

与高剂量利托那韦（每 12 小时>200 mg）合用（参见【药物相互作用】）。

与强效 CYP3A4/5 诱导剂（利福平、利福布汀、卡马西平、长效巴比妥类[例如苯巴比妥]、苯妥英和圣约翰草等）合用，或与中效 CYP3A4/5 诱导剂（依非韦伦、萘夫西林和依曲韦林等）合用（参见【药物相互作用】）。

家族性短 QT 综合征患者（参见【注意事项】）。

作用机制

硫酸艾沙康唑为三唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药。艾沙康唑通过抑制细胞色素 P450 依赖性酶羊毛甾醇 14-α-脱甲基酶（该酶负责将羊毛甾醇转变为麦角固醇）来阻断真菌细胞膜关键成分麦角固醇的合成。这导致细胞膜中甲基化甾醇前体累积和麦角固醇损耗，进而弱化真菌细胞膜的结构和功能。哺乳动物细胞的去甲基化对艾沙康唑的抑制作用较不敏感。

抗菌活性

艾沙康唑在体外和临床感染中对下列的微生物的大多数菌株具有活性：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和毛霉目（如米根霉和毛霉属）。

耐药性

艾沙康唑具有潜在的耐药性。与其他唑类抗真菌药一样，艾沙康唑的耐药机制可能是多种机制所致，其中包括靶基因 CYP51 的突变。观察到固醇曲线变化和外排泵活性提高，但尚不清楚这些结果与临床的相关性。

体外和动物研究显示：艾沙康唑和其他唑类具有交叉耐药性。交叉耐药与临床结果的相关性尚未得到充分表征，但是以往接受过唑类药物治疗的患者可能需要采用其他抗真菌治疗。

折点

目前没有足够的数据来为其他曲霉属菌种设定临床折点。

硫酸艾沙康唑是一种水溶性前药，可通过静脉滴注给药或作为胶囊口服给药。给药后，硫酸艾沙康唑迅速被血浆酯酶水解为活性成分艾沙康唑；前药的血药浓度非常低，并且仅在经静脉给药后短时间内可检出。

吸收

健康受试者口服本品后，活性成分艾沙康唑被吸收并且在单次和多次给药后约 2-3 小时达到最大血药浓度（C_max）（请参见表 3）。

如表 4 所示，CRESEMBA 单剂量口服给药后，艾沙康唑的绝对生物利用度为 98%。根据这些发现，静脉和口服给药可以互换使用。

食物对吸收的影响

随高脂肪饮食口服相当于 400 mg 艾沙康唑的 CRESEMBA，艾沙康唑的 C_max减少 9%，AUC 增加 9%。CRESEMBA 可空腹或餐后服用。

分布

艾沙康唑在体内分布广泛，平均稳态分布容积（V_ss）约为 450L。艾沙康唑与人血浆蛋白高度结合（>99%），其中主要与白蛋白结合。

生物转化

体外/体内研究表明 CYP3A4、CYP3A5 和后续的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）参与了艾沙康唑的代谢。

在人体内使用单剂量[氰基-¹⁴C]艾沙康唑鎓盐和[吡啶甲基-¹⁴C]硫酸艾沙康唑之后，除了活性成分（艾沙康唑）和非活性裂解产物之外，还发现许多次要代谢物。除活性成分艾沙康唑外，所有其他单个代谢物的 AUC 均不超过总放射性标记材料的 10%。

消除

健康受试者口服放射性标记的硫酸艾沙康唑后，放射性剂量在粪便中的平均回收率为 46.1%，在尿液中的平均回收率为 45.5%。

原型艾沙康唑的肾脏排泄率低于给药剂量的 1%。

非活性裂解产物主要通过代谢和随后的代谢物肾排泄被消除。

线性/非线性

在健康受试者中进行的研究证实，在每日高达 600 mg 的剂量范围内，艾沙康唑的药代动力学与剂量成正比。

特殊人群的药代动力学

儿童患者

尚未评估儿童患者（<18 岁）的药代动力学。尚无可用数据。

肾功能损害

与具有正常肾功能的受试者相比，在轻度、中度或重度肾损害受试者中未观察到艾沙康唑的总 C_max和 AUC 有任何临床相关变化。在 III 期研究中接受艾沙康唑给药的 403 名患者中，79 名（20%）患者的估计肾小球滤过率（GFR）低于 60 mL/min/1.73m²。肾功能损害患者（包括终末期肾病患者）不需要调整剂量。艾沙康唑不易通过透析被清除（参见【用法用量】）。

肝功能损害

32 例轻度（Child-PughA 级）肝功能不全和 32 例中度（Child-PughB 级）肝功能不全患者（每种 Child-Pugh 分级包括 16 例静脉给药患者和 16 例口服给药患者）接受艾沙康唑 100 mg 单次给药后，与 32 例肝功能正常的年龄及体重匹配的健康受试者相比，ChildPughA 级组最小二乘平均系统暴露量（AUC）增加 64%，Child-PughB 级组增加 84%。Child-PughA 级分组的平均血药浓度

（C_max）低 2%，Child-PughB 级分组低 30%。在健康受试者和轻度或中度肝功能不全患者中评估了艾沙康唑的群体药代动力学，结果表明轻度和中度肝功能损害人群中的艾沙康唑清除率（CL）值分别比健康人群低 40% 和 48%。

轻度至中度肝功能损害患者无需调整剂量。

目前尚未在重度肝功能损害（Child-PughC 级）患者中进行艾沙康唑研究。除非认为潜在获益大于风险，否则不建议在这些患者中使用（参见【用法用量】、【注意事项】）。

治疗侵袭性曲霉病

一项随机、双盲、阳性对照临床研究在 516 例由曲霉属菌种或其他丝状真菌引起的侵袭性真菌病病例中评估了艾沙康唑治疗侵袭性曲霉病的安全性和有效性。在意向性治疗（ITT）人群中，258 例患者接受了艾沙康唑治疗，258 例患者接受了伏立康唑治疗。在前 48 小时内每 8 小时经静脉给予艾沙康唑（每次相当于 200 mg 艾沙康唑），之后每天经静脉或口服给药一次（每次相当于 200 mg 艾沙康唑）。方案规定的最长治疗持续时间为 84 天。中位治疗持续时间为 45 天。

独立盲态数据审查委员会在治疗结束（EOT）时评估了 myITT 人群（通过细胞学、组织学、培养或半乳甘露聚糖检测确诊和临床诊断的侵袭性曲霉病患者）的总体应答情况。myITT 人群包括 123 例接受艾沙康唑治疗的患者和 108 例接受伏立康唑治疗的患者。在该群体中，艾沙康唑组的总体应答率为 35%（43/123），伏立康唑组的总体应答率为 38.9%（42/108）。调整后的治疗差异（伏立康唑-艾沙康唑）为 4.0%（95% 置信区间：−7.9%；15.9%）。在该群体中，艾沙康唑组在第 42 天的全因死亡率为 18.7%（23/123），伏立康唑组为 22.2%（24/108）。调整后的治疗差异（艾沙康唑-伏立康唑）为−2.7%（95% 置信区间：−12.9%；7.5%）。

治疗毛霉病

在一项国际多中心开放性非对照研究（VITAL 研究）中，37 例确诊或临床诊断毛霉病的患者接受了艾沙康唑给药：在前 48 小时内每 8 小时经静脉或口服给予艾沙康唑（每次相当于 200 mg 艾沙康唑），之后每天经静脉或口服给药一次（每次相当于 200 mg 艾沙康唑）。总体毛霉病患者群体的中位治疗持续时间为 84 天，而既往未接受过毛霉病治疗的 21 位患者的中位治疗持续时间为 102 天。对于独立数据审查委员会（DRC）定义的确诊或临床诊断毛霉病患者，在总体患者人群中第 84 天全因死亡率为 43.2%（16/37），在以艾沙康唑作为主要治疗的毛霉病患者中为 42.9%（9/21），在因既往抗真菌治疗（主要为基于两性霉素 B 的治疗）无效或对这些治疗不耐受而接受艾沙康唑治疗的毛霉病患者中为 43.8%（7/16）。在 EOT 时，DRC 评定的总体成功率为 11/35（31.4%），其中 5 名患者完全治愈、6 名患者部分治愈。在另外 10/35（28.6%）的患者中观察到稳定应答。在 9 例根霉属毛霉病患者中，4 例患者在艾沙康唑治疗下得到良好应答。在 5 例根毛霉属毛霉病患者中，未观察到良好应答。其他菌种的临床经验非常有限（横梗霉属 n = 2、小克银汉霉属 n = 1、雅致放射毛霉n = 1）。

遗传毒性

体外细菌回复突变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予硫酸艾沙康唑最高剂量达 90 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人维持剂量暴露量的 0.3 倍），未见对雄性或雌性生育力的影响。

大鼠和兔在器官发生期（大鼠妊娠第 6-17 天和兔妊娠第 6-18 天）分别给予盐酸艾沙康唑 30 和 45 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于临床暴露量的 0.2 和 0.1 倍），可导致大鼠和兔的颈肋发生率呈剂量相关性增加。大鼠在 ≥ 30 mg/kg 剂量下，颧弓融合和多肋/残留多肋的发生率也呈剂量相关性增加。在其他唑类抗真菌药的胚胎-胎仔发育试验中也可见骨骼异常。

大鼠在妊娠期和哺乳期（妊娠第 6 天至产后第 20 天）经口给予硫酸艾沙康唑最高剂量达 90 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床暴露量的 0.5 倍），幼仔围产期死亡率增加，未见对妊娠或分娩时间的影响。

哺乳大鼠静脉给予¹⁴C 标记的硫酸艾沙康唑后，在乳汁中检测到放射性。

致癌性

在一项大鼠 2 年致癌性试验和一项小鼠 2 年致癌性试验中，在剂量低至人维持剂量下暴露量的 0.1 倍时，雄性和雌性 B6C3F1/Crl 小鼠以及雄性 Wistar 大鼠中可见肝细胞腺瘤和/或癌的剂量相关性增加。雌性小鼠在 300 mg/kg（暴露量与人维持剂量相似）下肝血管瘤增加。雄性小鼠在 100 mg/kg（以 AUC 计，约为人系统暴露量的 0.4 倍）剂量下肝母细胞瘤增加。

在雄性和雌性大鼠中，尤其是雄性大鼠的给药剂量低至 60 mg/kg（约为人用临床维持剂量的 0.2 倍）时，均观察到甲状腺滤泡细胞腺瘤。大鼠甲状腺肿瘤与人致癌性风险的相关性尚不明确。

雄性大鼠在 300 mg/kg（暴露量为人维持剂量下暴露量的 0.8 倍）剂量下可见皮肤纤维瘤发生率显著增加。雌性大鼠在 200 mg/kg（系统暴露量与人维持剂量的暴露量相似）剂量下可见子宫腺癌。