安倍宁（阿哌沙班片）

对活性成份或片剂中任何辅料过敏。

有临床明显活动性出血。

伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病（参见【药代动力学】）。

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的 Xa 因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶 III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的 Xa 因子，并抑制凝血酶原酶活性，阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对 Xa 因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成，在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

阿哌沙班的药效作用是其作用机理（抑制 Xa 因子）的体现。由于阿哌沙班抑制了 Xa 因子，所以可延长凝血试验的参数，如凝血酶原时间（PT），INR，及活化部分凝血活酶时间（aPTT）。在预期治疗剂量时，这些凝血参数的变化幅度很小，且变异大，不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。

在利用多种市售的抗 Xa 因子试剂盒体外研究中，可见阿哌沙班降低 Xa 因子的酶活性，也提示了其抗 Xa 因子活性；但不同试剂盒间研究结果不同。仅 Rotachrom 肝素发色分析法有临床试验数据，结果发现阿哌沙班的抗 Xa 因子活性与其血浆浓度存在密切直接的线性相关关系，当血浆浓度达到高峰时，抗 Xa 因子活性达到最大值。

在一个很宽的剂量范围内，阿哌沙班的浓度与其抗 Xa 因子活性都呈线性关系，Rotachrom 测试的精确度达到临床实验室的要求。服用阿哌沙班后，其剂量及浓度变化引起的抗 Xa 因子活性的变化较凝血参数变化更显著，变异更小。

服用阿哌沙班 2.5 mg 每日两次后，预测其抗 Xa 因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为 1.3IU/mL（第 5/第 95 百分位数为 0.67-2.4IU/mL）及 0.84IU/mL（第 5/第 95 百分位数为 0.37-1.8IU/mL），即在给药间隔内抗 Xa 因子活性的波峰/谷比值小于 1.6 倍。

虽然服用阿哌沙班时，不需要对暴露量进行常规监测，但在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下，如药物过量和急诊手术时，Rotachrom 抗 Xa 因子分析可能有用。

在 10 mg 剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为 50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后 3～4 小时达到最大浓度（C_max）。进食对阿哌沙班 10 mg 的 AUC 或 C_max无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。

在 10 mg 剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量 ≥ 25 mg 时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数（CV）约为 20%，个体间约为 30%。

通过将 2 片 5 mg 阿哌沙班片压碎后混悬于 30 mL 水中的方式来口服阿哌沙班 10 mg。压碎后服用的阿哌沙班暴露量和口服 2 整片 5 mg 片剂的暴露量是可比较的。通过将 2 片 5 mg 片剂压碎后与 30 g 苹果酱混合的方式，口服 10 mg 阿哌沙班， 与服用 2 片完整片剂相比，C_max和 AUC 分别降低了 21% 和 16%。 暴露量的减少不认为有临床相关性。

一片压碎混悬于 60mL5% 葡萄糖溶液中的 5 mg 阿哌沙班经鼻饲胃管给药，这种方式的阿哌沙班暴露量与其他健康受试者接受单剂量口服 5 mg 阿哌沙班片剂的临床试验中的暴露量相似。

基于阿哌沙班可预测的，成比例的剂量药代动力学资料，生物利用度的研究结果适用于低剂量的阿哌沙班。

在人体内，与血浆蛋白结合率约为 87%。分布容积（Vss）约为 21 升。

阿哌沙班生物转化的主要位点是 3-哌啶酮基的 o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过 CYP3A4/5 代谢，很少部分通过 CYP1A2，2C8，2C9，2C19 及 2J2 代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白 P-gp 及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。

阿哌沙班可通过多种途径淸除。人体给予阿哌沙班后，约 25% 以代谢产物形式出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的 27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。

阿哌沙班的总淸除率约为 3.3 L/h，半衰期约为 12 小时。

特殊人群：

肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能（以肌酐淸除率评估）的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害〔肌酐淸除率 51-80 mL/min）、中度损害（肌酐淸除率 30-50 mL/min）及重度损害（肌酐清除率 15-29 mL/min）患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积（AUC）分别升高 16%，29% 及 44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗 FXa 活性的关系无明显影响。

在一项比较轻度肝损害（Child Pugh A 级，其中评分 5 分 6 例，评分 6 分 2 例） 和中度肝损害患者（Child Pugh B 级，其中评分 7 分 6 例，评分 8 分 2 例）和健康受试者（16 例）的研究中，单次给予阿哌沙班 5 mg 后，肝损害患者阿哌沙班的药代动力学及药效学无变化。轻度或中度肝损害患者抗 FXa 活性及 INR 的变化与健康受试者相当。

老年患者（大于 65 岁）的血浆浓度比年轻患者高，平均 AUC 大约升高 32%。

女性的阿哌沙班暴露量约比男性高 18%。无需调整剂量。

I 期临床试验的结果显示，在白种/高加索人、亚洲人和黑人/非洲裔美国人之间，阿哌沙班的药代动力学无明显差异。对接受择期髋或膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者进行群体药代动力学分析，结果与上述 I 期试验结论一致。

与体重在 65 kg-85 kg 的患者相比，体重>120 kg 者阿哌沙班暴露量约降低 30%，体重 < 50 kg 者，暴露量升髙约 30%。无需调整剂量。

已对阿哌沙班血药浓度与几个药效学终点（抗 Xa 因子活性、INR、PT、aPTT）之间的药代动力学/药效学（PK/PD）关系进行了评价，阿哌沙班的给药剂范围为 0.5 mg-50 mg。阿哌沙班浓度与 Xa 因子活性之间的关系最符合线性模型。接受择期髋或膝关节置换术的患者中的 PK/PD 关系，与健康受试者中结果一致。

阿哌沙班临床研究项目旨在证明接受择期髋或膝关节置换术的成年患者服用阿哌沙班预防静脉血栓栓塞的有效性及安全性。共有 8464 例患者随机分配到两个关键性双盲、国际多中心试验中，比较阿哌沙班 2.5 mg 每日两次（4236 例患者）和依诺肝素 40 mg 每日一次（4228 例患者）的治疗方案。其中有 1262 例年龄在 75 岁及以上患者（阿哌沙班组 618 例），1，004 例低体重（ ≤ 60 kg）患者（阿哌沙班组 499 例），1495 例 BMI 指数 ≥ 33 kg/m²（阿哌沙班组 743 例）患者及 415 例中度肾损害患者（阿哌沙班组 203 例）。

在 ADVANCE-3 试验中，共入组了 5407 例接受择期髋关节置换术的患者，在 ADVANCE-2 试验中，共入组了 3，057 例接受择期膝关节置换术的患者。受试者口服阿哌沙班 2.5 mg，每日两次；或皮下注射依诺肝素 40 mg，每日一次。阿哌沙班首次给药时间在术后 12 到 24 小时间，依诺肝素则在术前 9 到 15 小时开始给药。阿哌沙班及依诺肝素的给药时间在 ADVANCE-3 试验均为 32-38 天，在 ADVANCE-2 试验均为 10-14 天。

根据 ADVANCE-3 和 ADVANCE-2 研究人群中患者的病史（8464 例患者），46% 患有高血压，10% 患有高脂血症，9% 患有糖尿病，8% 患有冠心病。

与依诺肝素比较，在接受择期髋关节置换术或膝关节置换术患者中，阿哌沙班显著减少主要终点—所有 VTE/全因死亡复合终点的发生率，以及重大的 VTE 终点事件—近端深静脉血栓（DVT）、非致死性肺栓塞（PE）及 VTE 相关死亡的复合终点的发生率，统计学上具有优效性（见表 2）。

服用阿哌沙班 2.5 mg 每日两次的患者与依诺肝素 40 mg 每日一次相比，安全性终点-大出血事件、大出血和有临床意义的非大（CRNM）出血的复合终点及所有出血事件的发生率相当（见表 3）。所有的出血标准中均包括手术部位出血。

在 ADVANCE-2 试验中，中国 6 个研究中心共 180 名患者被随机分入双盲研究药物治疗（每治疗组各 90 名）。在 ADVANCE-3 试验中，中国 7 个研究中心共 245 名患者被随机分入双盲研究药物治疗（阿哌沙班组 121 名；依诺肝素组 124 名）。

中国受试者的阿哌沙班总体有效性特点与研究总体结果一致。在中国人亚组中，观察到的阿哌沙班 2.5mgBID 治疗组终点事件少于依诺肝素 40mgQD 治疗组（见表 4）。

中国受试者中，阿哌沙班的总体安全性特征与全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中国受试者中是安全的，并且耐受良好，整个试验过程中报告的出血事件很少（见表 5）。此外，中国受试者中的总体不良事件率更低，没有中国受试者死亡。

在择期髋和膝关节置换手术的患者中实施的 II 期和 III 期研究中，阿哌沙班组患者的出血、贫血和转氨酶异常（如丙氨酸氨基转移酶水平）等不良事件的总发生率在数字上少于依诺肝素组。

在膝关节置换手术研究中，意向治疗期间阿哌沙班组有 4 例发生 PE，依诺肝素组无 PE 发生，原因不明。中国亚组研究中，两组均无 PE 发生。

遗传毒性：

阿哌沙班 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达 600 mg/kg，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响。所有给药组（50、200 和 600 mg/kg/日）均可见亲代大鼠凝血参数 PT 和 aPTT 值延长 1.2-1.6 倍。

妊娠大鼠和妊娠兔分别经口给予阿哌沙班达 3000 mg/kg/天和 1500 mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常。

大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的无明显毒性反应剂量（NOAEL）为 1000 mg/kg/天，对子代生长发育影响的 NOAEL 为 25 mg/kg/天。 ≥ 200 mg/kg/天组可见子代交配及生育力指数降低，其母鼠 AUC ≥ 人体推荐剂量（RHD）AUC 的 14 倍，临床相关性不确定。

致癌性：

小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班 104 周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达 1500 mg/kg/天和 3000 mg/kg/天，未见与给药相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达 600 mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。