消旋卡多曲散（培奥）

1. 对本品中任何成份过敏者禁用。

2. 肝肾功能不全患者禁用。

3. 果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收不良或蔗糖酶/异麦芽糖酶缺乏症患者禁用。

4. 有“使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂时出现血管性水肿”史的患者禁止与 ACE 抑制剂合并使用（请见【药物相互作用】）。

5. 未专门对 3 月龄以下的婴儿进行临床试验研究，该人群禁用本品。

消旋卡多曲是一种前药，水解生成活性代谢产物硫甲基氧代苯丙甘氨酸，为脑啡肽酶抑制剂。脑啡肽酶是一种细胞膜酶，存在于包括在肠上皮细胞及各种组织中，促进外源性和内源性的多肽水解。消旋卡多曲可抑制脑啡肽酶对脑啡肽的降解，延长小肠内的脑啡肽能突触的作用并减少过度分泌。消旋卡多曲仅是一种肠道分泌抑制剂，可减少因霍乱毒素或炎症导致的肠内水和电解质过多分泌，但不影响基础分泌，发挥止泻作用时不改变小肠运输时间。

1. 吸收：

本品口服后能迅速吸收，对血浆中脑啡肽酶的抑制作用在 30 分钟时出现。对酶抑制作用的强度与用药剂量有关。当用药剂量为 1.5 mg/kg 时，2.5 小时后对酶的抑制作用达到峰值（对酶的抑制作用达到 90%），对酶的抑制作用可持续 8 小时左右，t_1/2约为 3 小时。重复给药不会改变本品的药代动力学特性，也不会造成在体内的蓄积。饮食延长脑啡肽酶抑制作用的出现时间，但对峰高和药时曲线下面积 （AUC） 无影响。

2. 分布：

健康志愿者口服¹⁴C 标记的消旋卡多曲后，血浆中消旋卡多曲的浓度比血细胞中的浓度约高 200 倍，比总血容量中浓度约高 3 倍。本品不与血细胞显著结合。

在血浆中，平均表观分布容积为 66.4 kg，表明¹⁴C 在其它组织中呈中度分布。

消旋卡多曲的 90% 活性代谢产物为硫甲基氧代苯丙甘氨酸，（RS）-N-（1-氧代-2-巯甲基-3-苯丙基）甘氨酸，其与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。

重复给药或老年患者用药，不会改变本品的药代动力学特征。

本品作用强度和作用持续时 问与给药剂量有关。1.5 mg/kg 给药剂量时，达峰时间约为 2.5 小时，可抑制 90% 的酶活性。对于 100 mg 剂量，对血浆脑啡肽酶的作用时间可持续约 8 小时。

3. 代谢

（1）本品进人体内后，迅速转变为活性代谢产物（±）N-（1-氧-2-巯甲基-3-苯丙基）甘氨酸，然后转变为无活性代谢产物二硫化物和巯甲醚，最后经尿、粪便及肺排泄。

（2）根据血浆脑啡肽酶的抑制作用，测得本品的生物半衰期为 3 小时。本品重复给药不会造成在体内的蓄积。

（3）本品在成人体内对细胞色素 P450 酶系无诱导作用

体外数据表明：消旋卡多曲/硫甲基氧代苯丙甘氨酸及其四种主要非活性代谢产物不是细胞色素 CYP 亚型 3A4、2D6、2C9、1A2 和 2C19 的抑制剂。

体外数据表明：消旋卡多曲/硫甲基氧代苯丙甘氨酸及其四种主要非活性代谢产物不是细胞色素 CYP 亚型 （3A 家族、2A6、2B6. 2C9/2C19，1A 家族、2E1）和与葡萄糖醛酸转移酶结合酶的诱导剂。

（4）本品不会改变高蛋白结合产品的蛋白结合率，如甲苯磺丁脲、华法林、尼氟酸、地高辛或苯妥英。

与健康受试者相此，肝功能不全患者（肝硬化，Child-PughB 级）的代谢产物动力学特征显示其有相同的 Tmax 和 T½，更低的 C_max （-65%）和曲线下面积 （-29%）

（5）与健康受试者相比（肌酐清除 率 ＞ 70 mL/min），重度肾功能不全患者（肌酐清除率在 11 和 39 mL/min 之间）的代谢产物动力学特征显示更低的 C_max（-49%）和更大的曲线下面积（15%）和 T½。

（6）儿童人群中，药效学结果与成人群体的结如相似，给药 2 小时 30 分钟后达到 C_max。每 8 小时一次的重复给药 7 天后，无蓄积现象。

4. 排泄

本品主要以活性和非活性代谢产物排泄，排泄途径主要通过肾脏（81.4%），其次是通过粪便（约 8%）。经肺排泄不显著（小于剂量的 1%）。

一般毒理：

大连续 26 周给予消旋卡多曲 200 mg/kg/天剂量下可见部分感染和免疫抑制。

猴连续一年给予消旋卡多曲 500 mg/kg/天剂量下可见全身性感染和对疫苗接种的抗体反应降低，120 mg/kg/天剂量下未见感染或免疫抑制。

幼龄大鼠给予消旋卡多曲 160 mg/kg/天剂量，相当于儿童推荐剂量 4.5 mg/kg/天的 35 倍，未见明显毒性反应。在暴露量远高于人用最大剂量时，可观察到重度再生障碍性贫血、多尿、酮尿、腹污加重等不良反应。

在暴露量远高于人用最大剂量时，可观察到重度再生障碍性贫血、多尿、酮尿、腹污加重等临床前作用，其临床意义末知。

遗传毒性：在体内和体外标准试给中，消旋卡多曲末出现致突变性或致染色体断裂。

生殖毒性：在动物生育力和早期胚胎发育、胚胎-胎仔发育和围产期毒性试验中，未见消旋卡多曲的异常作用。