欧必亭（盐酸托烷司琼注射液）

2m1：2 mg（按托垸司琼计）

5m1：5 mg（按托烷司琼计）

欧必亭禁用于妊娠女性。

托烷司琼过敏或其它 5-HT₃受体拮抗剂（如恩丹西酮、格拉司琼）或任何一种赋形剂过敏的患者禁用。

托烷司琼是一种高选择性，竞争性的 5-羟色胺 3（5-HT₃）受体拮抗剂，5-HT₃受体是 5-羟色胺受体的一种亚型，周围神经和中枢神经系统中均有分布。5-羟色胺是由小肠黏膜上的嗜铬细胞在手术或特定物质的刺激下释放出来的，这些物质包括能引起恶心，呕吐反射的肿瘤化疗中常用的一些药物。

托烷司琼通过选择性的阻断周围神经元中的 5-HT₃受体而抑制这种反射，它还可直接阻断中枢的 5-HT₃受体而抑制极后区的迷走刺激，从而取得部分抗呕吐作用。

以上作用被认为是托烷司琼抗呕吐的作用机制。

托烷司琼具有 24 小时持续的抗呕吐作用，因此适于每日应用一次。

临床研究中没有发现化疗 2-3 周期应用欧必亭有疗效下降的证据。

托烷司琼可用于预防细胞毒性药物引起的恶心和呕吐。临床研究中没有发现有椎体外系的不良反应。

药物剂量不同绝对生物利用度也有差别 5 mg 欧必亭的绝对生物利用度约为 60%。相同剂量的达峰时间为 1.71 小时（t_max = 1.71±0.58 h）。应用欧必亭 5 mg 后的 C_max为 9.2±6.8 ng/ml。

儿童体内药物的绝对生物利用度及终末相半衰期与健康志愿者的水平相似。正常代谢功能（司巴丁/多聚异喹胍）的患者口服 5 mg，每日一次连续一周后没有发现有药物蓄积现象。代谢功能较慢的患者药物的血浆浓度是正常者的 2.5 倍，但并不比同一患者静脉应用 5 mg 的浓度高。患者对这一剂量水平药物的耐受性良好。

托烷司琼与血浆蛋白的结台率为 71%（主要是α1-糖蛋白）这种结合是非特异性的。成人的分布容积约为 400-600 升，3-6 岁儿童约为 145 升，7-15 岁约为 265 升。

托烷司琼的代谢与司巴丁/多聚异喹胍相关（细胞色素 P450ⅡD6）高加索人种中约有 8% 缺乏这种酶。

托烷司琼在其吲哚环的 5，6 或 7 位被羟基化而代谢，随后被葡萄糖酸化或与硫酸根结合通过尿液或胆汁排出体外（尿液：粪便 = 5：1）。代谢物与 5-HT₃受体的亲和力很低，与药物的药理作用基本无关。

反复应用欧必亭 10 mg 以上，每日两次会导致肝脏中与托烷司琼代谢相关的酶系饱和，尽管不会超过慢代谢者最佳耐受水平的上限，但这仍会导致剂量相关的血浆浓度的上升。每日应用一次 5 mg 欧必亭用于预防细胞毒性药物所引起的恶心，呕吐，而不会引起临床相关的蓄积作用。

正常代谢者消除相（β相）半衰期约为 8 小时，而慢代谢者约为 45 小时。

正常代谢者体内约有 8% 以原形药物经屎液排出，而 70% 以代谢物的形式排出；另外 15% 几乎完全以代谢物的形式从粪便中排出。

慢代谢者尿液中排出的药物原形要高于正常代谢者。

总清除率为 1L/min，肾脏清除约占 10%。慢代谢者的总清除率仅为 0.1-0.2L/min 但肾脏清除率不变。这种非肾脏清除率的下降导致终末半衰期延长 4-5 倍，AUC 的值升高 5-7 倍。

小鼠和大鼠静脉给药的最小致死剂量均为 30 mg/kg，小鼠和大鼠经口给药的最小致死剂量分别为 420 mg/kg、180 mg/kg。小鼠、大鼠静脉给药的相应非致死剂量分别为 18 和 24 mg，经口给药的非致死剂量分别为 300 和 100 mg/kg。

采用大鼠和犬进行了慢性毒性研究以评价该品持续 6 个月经口给药的耐受性。当高剂量达所推荐的预防和治疗人体术后恶心和呕吐的剂量的 10 倍时发现动物的体重出现轻度下降和摄食量的降低。大鼠的无毒性剂量为 16 mg/kg/天，犬的为 20 mg/kg/天。

在犬静脉给药试验中，托烷司琼持续 6 和 26 个月给药导致轻度临床变化，如呕吐、过度流涎增加、兴奋和腹泻。这些非期望性反应在终止给药后恢复。在安慰剂对照组也观察到这些反应，但较不显著。

基于上述研究结果，确定犬给药的非毒性剂量范围为 3-10 mg/kg/天（冲击给药）。

在小鼠、大鼠 2 年致畸性研究中，仅 30 和 90 mg/kg/天剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤的发生率出现增加。其它体外和体内试验评价结果均支持下述观点，即在雄性小鼠肝脏观寨到的反应具有种属和性别特异性。

通过大鼠和家兔经口给药试验进行了该品的生殖毒性评价。还采用猕猴进行了胚胎-胎仔发育评价。

当托烷司琼给药剂量迭 45 mg/kg/天时未对雄性大鼠的生殖参数产生影响。母体毒性剂量 15 mg/kg/天（约为人体术后恶心和呕吐的预防和治疗推荐剂量的 400 倍）导致大鼠生殖力受到损害。大鼠和家兔给药剂量分别达 20 mg/kg/天、60 mg/kg/天时未导致胚胎毒性。非常高剂量水平下（60 mg/kg/天）大鼠给药导致母体毒性-观察到胚胎死亡，120 mg/kg/天剂量下家兔给药显示相似结果。60 mg/kg/天给药导致大鼠妊娠期延长的结果是胎仔体重下降和围产期死亡率增加。

在托烷司琼 18 mg/kg/天猕猴给药试验中雌性动物和胎仔均未显示不良反应。通过检测胎盘组织，胎仔血清和肝脏中的托烷司琼浓度来确定胎仔的药物暴露量。

体内和体外致突变性研究均未显示托烷司琼的致诱变反应。