希必可（阿布昔替尼片）

50 mg；100 mg；200 mg

以下有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述：

·严重感染（参见【注意事项】）

·死亡（参见【注意事项】）

·恶性肿瘤和淋巴增生性疾病（参见【注意事项】）

·主要心血管不良事件（参见【注意事项】）

·血栓形成（参见【注意事项】）

·实验室检查异常（参见【注意事项】）

由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用中的不良反应发生率。

在特应性皮炎临床研究中，共有 3848 例受试者接受阿布昔替尼治疗，其中有 3050 例受试者（代表 5166 例暴露患者年）被纳入安全性分析。综合安全性分析包括 1997 例接受固定剂量阿布昔替尼 200 mg 的受试者和 1053 例接受固定剂量阿布昔替尼 100 mg 的受试者。2013 例受试者至少暴露 48 周。整合了 5 项安慰剂对照研究（703 例受试者接受 100 mg 每天一次、684 例受试者接受 200 mg 每天一次、438 例受试者接受安慰剂），以评估阿布昔替尼相较于安慰剂长达 16 周的安全性。

最常报告的不良反应有恶心（15.1%）、头痛（7.9%）、痤疮（4.8%）、单纯疱疹（4.2%）、血磷酸肌酸激酶升高（3.8%）、呕吐（3.5%）、头晕（3.4%）和上腹痛（2.2%）。最常见的严重不良反应是感染（0.3%）（参见【注意事项】）。

表 3 按系统器官分类和频率列出特应性皮炎临床研究中观察到的不良反应，采用以下分类：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的次序排列。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，接受安慰剂治疗的受试者中有 27.4% 报告了感染，接受阿布昔替尼 100 mg 和 200 mg 治疗的受试者中分别有 34.9% 和 34.8% 报告了感染。大多数感染为轻度或中度。200 mg 和 100 mg 组（与安慰剂组相比）报告感染相关药物不良反应的受试者百分比为：单纯疱疹（4.2% 和 2.8%vs.1.4%）、带状疱疹（1.2% 和 0.6%vs.0%）、肺炎（0.1% 和 0.1%vs.0%）。在有单纯疱疹或疱疹性湿疹病史的受试者中，单纯疱疹更常见。大多数带状疱疹事件累及单个皮区，且为非严重。大多数机会性感染为带状疱疹病例（阿布昔替尼 100 mg 组为 0.70/100 患者年，阿布昔替尼 200 mg 组为 0.96/100 患者年），其中大多数为非严重多皮区皮肤感染。在临床研究（包括长期扩展研究）中接受固定剂量（阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg）治疗的所有受试者中，接受阿布昔替尼 200 mg 治疗的受试者的带状疱疹发生率（4.36/100 患者年）高于接受 100 mg 治疗的受试者（2.61/100 患者年）。 ≥ 65 岁（HR1.76）、有带状疱疹病史（HR 3.41）、基线时为重度特应性皮炎（HR 1.17）以及带状疱疹事件前确认 ALC<1.0 × 10³/mm³的受试者（HR 2.18）的带状疱疹发生率更高。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，严重感染的发生率为安慰剂组 1.81/100 患者年，100 mg 组 3.32/100 患者年，200 mg 组 1.12/100 患者年。在临床研究（包括长期扩展研究）中接受固定剂量（阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg）治疗的所有受试者中，严重感染的发生率为 100 mg 组 2.20/100 患者年，200 mg 组 2.48/100 患者年。最常报告的严重感染为单纯疱疹、带状疱疹和肺炎。

在临床研究（包括长期扩展研究）中接受固定剂量（阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg）治疗的所有受试者中，肺栓塞（PE）的发生率为 200 mg 组 0.21/100 患者年，100 mg 组 0.05/100 患者年。深静脉血栓（DVT）的发生率为 200 mg 组 0.06/100 患者年，100 mg 组 0.05/100 患者年。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，治疗与剂量相关的血小板计数下降有关。观察到其对血小板计数的最大影响发生于治疗后的 4 周内，此后尽管继续治疗，血小板计数可恢复至基线水平。0.1% 接受阿布昔替尼 200 mg 的受试者报告了经复查确认的血小板计数<50 × 10³/mm³，接受 100 mg 或安慰剂治疗的受试者没有报告此类事件。在临床研究（包括长期扩展研究）中接受固定剂量（阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg）治疗的所有受试者中，经确认血小板计数<50 × 10³/mm³的发生率为 200 mg 组 0.15/100 患者年，100 mg 组 0/100 患者年，大多数发生在第 4 周。在 ≥ 65 岁和血小板计数<75 × 10³/mm³的受试者中发生率更高。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，0.3% 接受 200 mg 治疗的受试者出现经复查确认的 ALC<0.5 × 10³/mm³，接受 100 mg 或安慰剂治疗的受试者没有报告此类事件。这两例事件均发生在暴露后的前 4 周。在临床研究（包括长期扩展研究）中接受固定剂量（阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg）治疗的所有受试者中，接受 200 mg 治疗的受试者（0.34/100 患者年）和接受 100 mg 治疗的受试者（0.05/100 患者年）报告了经复查确认的 ALC<0.5 × 10³/mm³，在 ≥ 65 岁的受试者中观察到最高的比例。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，第 4 周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）出现剂量相关性增加，且一直维持至治疗期最终访视。与安慰剂组受试者相比，阿布昔替尼组受试者的 LDL/HDL 比值未发生有意义的变化。0.4% 暴露于阿布昔替尼 100 mg 的受试者、0.6% 暴露于 200 mg 的受试者和 0% 暴露于安慰剂的受试者发生了高脂血症相关事件。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，1.8% 接受安慰剂治疗的受试者、1.8% 接受 100 mg 治疗的受试者和 3.8% 接受 200 mg 治疗的受试者报告了血 CPK 值显著升高事件（>5 × ULN）。大多数升高事件均为一过性事件，且均未导致停药。

恶心

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，1.8% 接受安慰剂治疗的受试者报告了恶心，接受 100 mg 和 200 mg 阿布昔替尼治疗的受试者中分别有 6.3% 和 15.1% 报告了恶心。0.4% 接受阿布昔替尼治疗的受试者因为恶心停药。在发生恶心的受试者中，63.5% 的受试者在治疗第一周开始出现恶心。恶心的中位持续时间为 15 天。大多数病例的严重程度为轻度至中度。

在长达 16 周的安慰剂对照研究中，0.2% 安慰剂治疗的受试者报告痤疮，接受 100 mg 和 200 mg 阿布昔替尼治疗的受试者中分别有 1.8% 和 4.8% 报告痤疮。没有受试者因为痤疮事件停药。所有事件的严重程度均为轻度至中度。

在特应性皮炎的临床研究中，共有 635 例青少年受试者（12 岁至 18 岁以下）接受了阿布昔替尼治疗，相当于 1326.1 患者年。青少年特应性皮炎临床研究中报告的不良事件的性质和频率与成年人群相似。未报告骨坏死或步态障碍不良事件。报告了 1 例“生长迟缓”不良事件，但该受试者的生长情况在预期范围内。与成人相比，青少年中的带状疱疹风险更低（青少年 1.88/100 患者年 vs18-<65 岁成人 4.00/100 患者年）。青少年中未报告恶性肿瘤或确认血小板计数<50 × 10³/mm³事件。

在 B7451015 MRI 子研究中评估了阿布昔替尼的骨安全性。参加子研究的 58 例受试者的首次膝关节 MRI 扫描中均未观察到骨相关安全性异常。

对本品活性成分或任何辅料成分有超敏反应者。

活动性严重系统性感染，包括结核病。

重度肝功能损害患者。

妊娠和哺乳期。

阿布昔替尼禁用于在治疗的前 3 个月内接受抗血小板治疗的患者，低剂量阿司匹林（每天 ≤ 81 mg）除外（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【药理毒理】）。

阿布昔替尼是 Janus 激酶（JAK）1 抑制剂。

阿布昔替尼通过阻断三磷酸腺苷（ATP）结合位点可逆性地抑制 JAK1。在酶试验中，阿布昔替尼对 JAK1 的选择性高于 JAK2（28 倍）、JAK3（>340 倍）和酪氨酸激酶（TYK）2（43 倍）以及更广泛的激酶组。目前尚不清楚抑制特定 JAK 酶与治疗效果之间的相关性。母体化合物和活性代谢物均可体外抑制 JAK1 活性且选择性相似。

阿布昔替尼给药与血清炎症标志物的剂量依赖性降低相关，包括超敏 C 反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素-31（IL-31）和胸腺活化调节趋化因子（TARC）。在停药后 4 周内，这些变化恢复至接近基线水平。 

在 ≤ 200 mg 的剂量下，阿布昔替尼的血浆 C_max和 AUC 随剂量成正比增加。在每日一次给药后 48 小时内达到了阿布昔替尼的稳态血浆浓度。

阿布昔替尼吸收良好，口服吸收超过 91%，绝对口服生物利用度约为 60%。阿布昔替尼在 1 小时内达到血浆峰浓度。

阿布昔替尼与高脂食物（共 916 卡路里，约含 55% 脂肪、29% 碳水化合物和 16% 蛋白质）同服对阿布昔替尼暴露量没有临床相关影响（AUC 和 C_max分别增加约 26% 和 29%，T_max延长 2 小时）。在临床试验中，阿布昔替尼随餐同服或不同服均可（参见【用法用量】）。

在静脉给药后，阿布昔替尼的分布容积约为 100L。循环阿布昔替尼及其活性代谢物 M1 和 M2 分别约有 64%、37% 和 29% 与血浆蛋白结合。阿布昔替尼其活性代谢物 M1 和 M2 主要与白蛋白结合并在红细胞和血浆之间的分布均匀。

阿布昔替尼主要通过代谢清除机制消除。阿布昔替尼的代谢由多种 CYP 酶介导：CYP2C19（-53%）、CYP2C9（-30%）、CYP3A4（-11%）和 CYP2B6（-6%）。在一项人体放射性标记研究中，最常见的循环物质为阿布昔替尼，另外发现 2 种活性极性单羟基化代谢物：M1（3-羟丙基）、M2（2-羟丙基）。代谢物 M1 的活性低于阿布昔替尼，而代谢物 M2 的活性与母体化合物一致。阿布昔替尼的药理活性可归因于母体分子（-60%）以及体循环中 M1（-10%）和 M2（-30%）的未结合暴露量。阿布昔替尼、M1 和 M2 的未结合暴露量（分别以摩尔单位表示并根据相对效价进行校正）相加之和称为阿布昔替尼及其两种活性代谢物 M1 和 M2 的合并暴露量。阿布昔替尼及其两种活性代谢物 M1 和 M2 的平均消除半衰期为 3 至 5 小时。

在放射性标记阿布昔替尼单剂给药后，仅不到 1% 的剂量以原形药形式随尿液排出。阿布昔替尼的代谢物 M1 和 M2 主要通过尿液排泄，是 OAT3 转运蛋白的底物。

在一项纳入 12 名中国健康志愿者（18 至 55 岁，含）的 PK 研究中，阿布昔替尼 200 mg 单次和多次给药后，在 0.5 至 3 小时内达血浆峰浓度。单次给药和多次给药后的平均终末半衰期分别约为 3 和 4 小时。

特殊人群

体重、性别、种族和年龄对阿布昔替尼暴露量并无有临床意义的影响。

青少年（12 岁至 18 岁以下）

根据群体药代动力学分析，青少年患者的平均阿布昔替尼活性成分的稳态暴露量预测值与相同体重的成人患者之间的差异在 11% 内。

阿布昔替尼在 12 岁以下患者中的药代动力学尚不明确。

在一项肾功能损害研究中，重度（根据 MDRD 公式估计，eGFR<30 mL/min）和中度（eGFR 30-59 mL/min，MDRD）肾功能损害患者中阿布昔替尼及其活性代谢物 M1 和 M2 的合并暴露量（AUC_inf，u）分别比肾功能正常（eGFR ≥ 90 mL/min，MDRD）患者高出大约 191% 和 110%。根据这些结果，预期轻度肾功能损害（eGFR 60-89 mL/min，MDRD）患者中的阿布昔替尼及其活性代谢物 M1 和 M2 的合并暴露不会出现有临床意义的增加（参见【用法用量】和【注意事项】）。

尚未在接受肾脏替代治疗的患者中对阿布昔替尼进行评估（参见【用法用量】和【注意事项】）。在 III 期临床试验中，没有在基线肌酐清除率值小于 40 mL/min 的特应性皮炎患者中评估阿布昔替尼。

轻度肝功能损害（Child Pugh A 级）受试者，阿布昔替尼及其两种活性代谢物 M1 和 M2 的合并暴露量（AUC_inf，u）比肝功能正常的受试者降低约 4%。中度肝功能损害（Child Pugh B 级）受试者，阿布昔替尼及其两种活性代谢物 M1 和 M2 的合并暴露量（AUC_inf，u）比肝功能正常的受试者增加约 15%。这些变化不具有临床意义，轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。在临床试验中，未在重度（Child Pugh C 级）肝功能损害患者或活动性乙型肝炎或丙型肝炎筛查阳性的患者中对阿布昔替尼进行评估（参见【注意事项】）。

合用药物对阿布昔替尼药代动力学的影响见表 12。

阿布昔替尼对合用药物药代动力学的影响见表 13。

与单独给药相比，达比加群酯（P-gp 底物）与单剂量阿布昔替尼 200 mg 合用使达比加群酯 AUC_inf和 C_max分别增加约 53% 和 40%。达比加群酯暴露量的这些增加不被视为具有临床意义的变化。但与阿布昔替尼合用时，需要对 P-gp 底物进行适当的剂量滴定，因为其微小的浓度变化可能导致严重或危及生命的毒性（例如，地高辛）。

细胞色素 P450（CYP）酶：阿布昔替尼及其代谢物 M1 和 M2 不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4 的抑制剂或诱导剂。

尿苷二磷酸（UDP）葡萄糖醛酸转移酶（UGT）：阿布昔替尼及其代谢物 M1 和 M2 不是 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或 UGT2B7 的抑制剂或诱导剂。

转运体：阿布昔替尼是有机阳离子转运蛋白（OCT）1 的抑制剂，但不是有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/1B3、胆盐输出泵（BSEP）、OAT1 或 OCT2 的抑制剂。

在 4 项关键性、随机、双盲、安慰剂对照研究[MONO-1（NCT03349060）、MONO-2（NCT03575871）、COMPARE（NCT03720470）和 TEEN（NCT03796676）]中评估了阿布昔替尼单独用药以及与背景外用药物联合使用的疗效和安全性，共纳入了 1903 例 ≥ 12 岁中度至重度特应性皮炎受试者。REGIMEN（NCT03627767）是一项在 ≥ 12 岁的中度至重度 AD 受试者中评估阿布昔替尼治疗的有效性和安全性的 III 期、随机停药、双盲、安慰剂对照、多中心、可选择补救复发受试者的研究，共纳入 1233 例 ≥ 12 岁中度至重度特应性皮炎受试者，其中 798 例受试者完成开放性导入期后进入随机分组阶段。中度至重度特应性皮炎定义为研究者整体评估（IGA）评分 ≥ 3，湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分 ≥ 16，受累体表面积（BSA） ≥ 10%，峰值瘙痒数字评估量表（PP-NRS） ≥ 4。

这些研究中的受试者是对既往外用药物反应不足、在医学上不建议进行外用治疗的或曾接受过系统性治疗的受试者。在 MONO-1、MONO-2 和 COMPARE 研究中，超过 40% 的受试者既往接受过系统性治疗；在 TEEN 研究中，超过 25% 的受试者既往接受过系统性治疗；在 REGIMEN 研究中，59.5% 的受试者既往接受过系统性治疗。在 MONO-1 和 MONO-2 研究中，6% 的受试者接受过度普利尤单抗治疗；TEEN 研究中，1% 的受试者接受过度普利尤单抗治疗；REGIMEN 研究中，4% 的受试者接受过度普利尤单抗治疗；COMPARE 研究不允许纳入有既往度普利尤单抗用药史的受试者。

来自主研究的合格受试者（即，受试者完成了任何关键性资格确定研究的整个治疗期，或完成了 REGIMEN 研究的开放性导入期并且第 12 周不符合方案规定的应答标准，或完成了 REGIMEN 研究的完整补救治疗期）能够入组长期扩展研究 EXTEND（NCT03422822）。

MONO-1、MONO-2、COMPARE 和 TEEN 研究评估了第 12 周时的 IGA 和 EASI-75 应答这一协同主要终点。MONO-1、MONO-2 和 TEEN 研究中的关键次要终点包括第 12 周时 PP-NRS 的严重程度改善 ≥ 4 分（PP-NRS4）等。REGIMEN 研究在双盲治疗期，评估并比较各组需要补救治疗的中位复发时间。复发定义为受试者于第 12 周获得的湿疹面积和严重程度指数（EASI）的评分改善至少减少 50%，且研究者整体评估（IGA）评分 ≥ 2。关键性、REGIMEN 和长期扩展研究的试验设计汇总见表 6。

阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次单独用药或与背景外用药物联合治疗可改善特应性皮炎的客观体征和受试者自报的瘙痒症状。给药方案研究（REGIMEN 研究）中阿布昔替尼组受试者未复发的比例显著高于安慰剂组。

在两项关键性单独用药研究（MONO-1、MONO-2）中，与安慰剂组相比，接受阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次的受试者中第 12 周时达到 IGA 和/或 EASI-75 应答的受试者比例显著更高（参见表 7）。

与安慰剂组相比，阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次治疗组早在第 2 周时达到 PP-NRS4（定义为 PP-NRS 严重程度改善 ≥ 4 分）的受试者比例即显著更高，且持续至第 12 周。接受阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次的受试者分别在第 6 天和第 3 天（首次给药后 2 天）时达到 PP-NRS4 的受试者比例均高于安慰剂组（参见表 7）。

在 MONO-1 和 MONO-2 研究中，达到 EASI-90 或 PP-NRS4 的受试者比例的经时变化见图 1 和图 2。

MONO-1 和 MONO-2 研究中各亚组（例如体重、年龄、性别、人种和既往系统性免疫抑制剂治疗）的治疗效果与总体研究人群中的结果一致。

在 MONO-2 研究中，阿布昔替尼 200 mg 治疗组中达到 IGA 和 EASI-75 应答的中国受试者比例（经安慰剂校正）在数值上均高于安慰剂组。阿布昔替尼 100 mg 治疗组中达到 IGA 应答的中国受试者比例（经安慰剂校正）在数值上高于安慰剂组，但由于分层检验中样本量较小，未观察到阿布昔替尼 100 mg 治疗组在 EASI-75 应答方面较安慰剂组的差异。

与安慰剂组相比，阿布昔替尼单独用药 100 mg 或 200 mg 每日一次组在第 12 周时达到皮肤疼痛改善的受试者比例更高。

在关键性联合治疗研究（COMPARE）中，阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次治疗组中第 12 周时达到 IGA 或 EASI-75 应答的受试者比例显著高于安慰剂组（见表 8）。

阿布昔替尼 100 mg 和 200 mg 每日一次治疗组分别在第 9 天和第 4 天时达到 PP-NRS4 的受试者比例均显著高于安慰剂组，且第 2 周和第 16 周时这两个阿布昔替尼剂量组的这一比例仍显著高于安慰剂组。

阿布昔替尼 200 mg 每天一次治疗组中早在第 4 天时达到 PP-NRS4 的受试者比例就显著高于度普利尤单抗组，并且在第 2 周时仍显著高于度普利尤单抗组。第 2 周时，阿布昔替尼 100 mg 每日一次组与度普利尤单抗组中达到 PP-NRS4 的受试者比例相似。

图 3 显示了 COMPARE 研究中达到 EASI-90 或 PP-NRS4 的受试者比例的经时变化。

III 期随机、双盲、安慰剂对照研究（TEEN 研究）评价了阿布昔替尼联合背景外用药物治疗的疗效和安全性。研究纳入了 287 例 12 至 18 岁以下有中度至重度特应性皮炎的受试者，定义为随机化前基线访视时 IGA 评分 ≥ 3、EASI 评分 ≥ 16、BSA 受累 ≥ 10% 和 PP-NRS ≥ 4。既往应答不足或适合接受系统性治疗的受试者符合入选标准。

在 TEEN 研究中，所有治疗组中 49.1% 的受试者为女性，56.1% 为白种人，33.0% 为亚裔，6.0% 为黑人。中位年龄为 15 岁，重度特应性皮炎（IGA 为 4）受试者的比例为 38.6%。

在 TEEN 研究中，阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次治疗组中第 12 周时达到 IGA 或 EASI-75 应答的受试者比例显著高于安慰剂组（见表 9）。

图 4 显示了 TEEN 研究中达到 EASI-90 或 PP-NRS4 的受试者比例的经时变化。

开放性导入、随机停药研究（REGIMEN）

与随机分配至安慰剂组（间歇治疗）的受试者相比，阿布昔替尼持续治疗（剂量同导入期剂量，或剂量低于导入期剂量）均具有显著更高的无复发比例。截至第 52 周，阿布昔替尼组受试者的无复发比例（阿布昔替尼 200 mg 组为 81.1%，阿布昔替尼 100 mg 组为 57.4%）均显著高于安慰剂组（19.1%），两种阿布昔替尼剂量与安慰剂组相比时 p<0.0001（图 5）。相对于阿布昔替尼 100 mg 组，阿布昔替尼 200 mg 组的无复发比例显著更高（p<0.0001）。截至第 52 周，阿布昔替尼 200 mg 组与安慰剂组之间无复发比例的差异（95%CI）为 62.1%（54.9%，69.3%），阿布昔替尼 100 mg 组与安慰剂组之间为 38.4%（30.1%，46.6%），阿布昔替尼 200 mg 组与阿布昔替尼 100 mg 组之间为 23.7%（15.2%，32.2%）。351 例受试者（包括 200 mg 组 16.2%、100 mg 组 39.2% 和安慰剂组 76.4%）接受了 200 mg 阿布昔替尼联合外用药物补救治疗。

共计 81 例中国受试者进入双盲治疗期。两种阿布昔替尼剂量未发生复发的比例均高于安慰剂组，并且阿布昔替尼 200 mg QD 的比例高于阿布昔替尼 100 mg QD。未发生复发的比例的剂量效应关系（作为预防复发的疗效指标）与双盲治疗期整体人群报告的结果一致。

全球共有 655 例青少年 AD 受试者参与了阿布昔替尼的 III 期研究，并接受了阿布昔替尼或安慰剂治疗（包括 78 例中国青少年受试者）。在这 655 例入组的青少年 AD 受试者中，635 例接受了阿布昔替尼治疗。

在 12 岁及以上且体重不少于 25 kg 的青少年特应性皮炎受试者中，考察了阿布昔替尼的安全性和有效性。在试验 MONO-1 和 MONO-2 中，124 例患有中度至重度特应性皮炎的 12 至<18 岁青少年受试者入组研究并随机接受阿布昔替尼 100 mg（N = 51）、200 mg（N = 48）或匹配安慰剂（N = 25）单药治疗。285 例患有中度至重度特应性皮炎的 12 至<18 岁青少年受试者入组 TEEN 研究，并随机接受阿布昔替尼 100 mg（N = 95）或 200 mg（N = 94）或匹配安慰剂（N = 96） + 外用糖皮质激素联合治疗。另有 246 例年龄在 12 岁至<18 岁、患有中度至重度特应性皮炎的青少年受试者，在给药方案研究 REGIMEN 的开放性导入期接受 200 mg 阿布昔替尼治疗，然后随机接受阿布昔替尼 100 mg（N = 49）、200 mg（N = 47）或匹配的安慰剂（N = 49）。

表 11 列出了短期青少年单药治疗汇总（研究 MONO-1 和 MONO-2）和研究 TEEN 中第 12 周时达到应答的青少年比例。

在第 12 周达到应答的青少年，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 73.7% 和 81.0% 的受试者在第 48 周维持 EASI-75，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 58.3% 和 65.4% 的受试者在第 48 周维持 PP-NRS4。

在第 12 周无应答的青少年，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 37.0% 和 50.0% 的受试者在进一步治疗 12 周后（即第 24 周）达到迟发 EASI-75，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 23.6% 和 33.3% 的受试者在进一步治疗 12 周后（即第 24 周）达到迟发 PP-NRS4。

在 MONO-1、MONO-2、COMPARE、TEEN 和 REGIMEN 研究中评估了 SCORAD 睡眠视觉模拟量表（VAS），作为一个次要终点。与安慰剂组相比，这两个阿布昔替尼剂量组在第 12 周（MONO-1 研究、MONO-2 研究和 TEEN 研究）、第 16 周（COMPARE 研究和 REGIMEN 研究），以及第 28 周（REGIMEN 研究）时均显示出睡眠损失减少。

在 MONO-2、COMPARE 和 TEEN 研究中评估了夜间瘙痒量表严重程度（NTIS 严重程度），该量表是一个使用 0 至 10 分数字评估量表的单项自我报告工具，评分越高表明夜间瘙痒严重程度越高。两个阿布昔替尼剂量组，在第 2 周时 NTIS 严重程度较基线改善 ≥ 4 分的应答者比例均高于安慰剂组，并维持至第 12 周。在 MONO-2 和 COMPARE 研究中，两个阿布昔替尼剂量组首次达到 NTIS 严重程度应答的中位时间均短于安慰剂组。

阿布昔替尼 Ames 试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，体外 TK6 细胞微核试验中在无代谢活化条件下结果为阳性。

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，经口给予阿布昔替尼 30、45、70 mg/kg/天。雄性大鼠于交配前 28 天和交配期间给药，与未给药雌性大鼠进行交配，在剂量达 70 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量[MRHD][200 mg、每日一次]的 26 倍）时，未见对雄性大鼠生育力或精子形成有影响。雌性大鼠于交配前 14 天至妊娠第 7 天给药，与未给药雄性大鼠交配，70 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 29 倍）剂量时对雌性大鼠生育力有不良影响（受孕率、生育力指数、黄体数和着床位点数降低）。30 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 11 倍）剂量时着床后丢失率升高、每窝活胎数减少。另一项雌性大鼠生育力试验中，70 mg/kg/天剂量下可见类似的对生育力的不良影响，停药 1 个月后这些影响有所恢复。剂量达 10 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 2 倍）时未见对雌性大鼠生育力的影响。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-17 天经口给予阿布昔替尼 10、30 或 60 mg/kg/天，60 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 17 倍）剂量时可见胚胎-胎仔致死性（表现为晚期吸收胎增加、着床后丢失增加），并可见腹突短小、肋骨增厚和跖骨未骨化发生率增加。30 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 11 倍）及以上剂量时，可见第 13 肋短肋发生率增加；10 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 2.4 倍）剂量时未见骨骼异常。

在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第 7-19 天经口给予阿布昔替尼 10、30、75 mg/kg/天，75 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 4 倍）剂量时，未见对胚胎-胎仔存活率或胎仔形态发育有影响，但可见前肢趾骨未骨化发生率增加。

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予阿布昔替尼 10、30、60 mg/kg/天，30 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 11 倍）及以上剂量时，可见难产伴有分娩时间延长以及子代体重降低；60 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 17 倍）剂量时可见出生后存活率降低。10 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 2.4 倍）剂量时未见母体毒性或子代发育毒性。在 ≤ 30 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 11 倍）剂量下，未见对后代的出生后发育、神经行为或生殖能力的影响。

在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，雄性和雌性小鼠分别经口给予阿布昔替尼达 60 mg/kg/天和 75 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，约为 MRHD 的 0.9 倍），未见与给药相关的肿瘤发生率增加，仅在 25、75 mg/kg/天剂量组雌性动物中观察到与给药相关的胸腺上皮细胞增生发生率升高。

在 Wistar Han 大鼠 104 周经口给药致癌性试验中，经口给予阿布昔替尼 3、10、30 mg/kg/天， ≥ 10 mg/kg/天剂量时（暴露量约大于或等于人在 MRHD 时游离药物 AUC 的 2.8 倍时）雌性大鼠良性胸腺瘤发生率升高，并可见胸腺上皮增生的发生率升高。3 mg/kg/天剂量（暴露量约相当于人在 MRHD 时游离药物 AUC 的 0.6 倍）的雌性大鼠以及各剂量（30 mg/kg/天剂量下的暴露量约相当于人在 MRHD 时游离药物 AUC 的 14 倍）的雄性大鼠中未观察到致癌性。

在幼龄动物毒性试验中，幼龄大鼠从出生后第 10 天开始（约相当于人类婴儿）持续到出生后第 63 天（约相当于青少年），经口给予阿布昔替尼 5、25 和 75 mg/kg/天，可引起胫骨近端和股骨远端的干骺端原发性骨松质发生可逆的、剂量相关的减少。在所有剂量下，阿布昔替尼对骨骼发育均可产生不良影响： ≥ 5 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，为 MRHD 的 0.8 倍）时，可引起不可逆的剂量相关的股骨头偏小或畸形； ≥ 25 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，为 MRHD 的 7.2 倍）时，会不可逆地减小股骨大小并导致足爪旋转不良和肢体损伤；在 75 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，为 MRHD 的 27 倍）剂量下，爪骨折通常对应肢体损伤，在一只雌性动物中观察到胫骨骨折。在年龄较大动物中未见不可逆的骨骼异常。

在一项后续研究中，幼龄大鼠从出生后第 10 天、第 15 天、第 21 天或第 30 天开始持续到出生后第 63 天，经口给予阿布昔替尼 25 mg/kg/天（以游离药物 AUC 计，至少为 MRHD 的 2.9 倍）。从出生后第 10 天开始给药时，大体解剖观察可见股骨头偏小或畸形，组织病理学检查可见股骨头形态异常、股骨远端和胫骨近端原发性骨松质减少，与先前幼龄动物毒性试验结果一致。从出生后第 15 天（大约相当于 6-12 月龄婴儿）开始给药时，可见胫骨原发性骨松质减少。从出生后第 21 天或第 30 天（分别约相当于 2 岁和 6 岁的儿童）开始给药时，未见骨骼异常。