普美显（钆塞酸二钠注射液）

10 mL 预装玻璃注射器，每 1 mL 中含钆塞酸二钠 181.43 mg。

药物治疗分类：顺磁性对比剂，ATC 代码：V08CA10

作用机制：

本品是用于磁共振成像的顺磁性对比剂。其对比增强作用是由钆塞酸，一种由钆（III）和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）组成的离子型复合物介导的。在质子磁共振成像中使用 T1 加权扫描序列时，钆离子诱导处于激发态的原子核，使其自旋-晶格弛豫时间缩短，导致信号强度增加，进而导致某些组织的图像对比增强。

药效学作用：

钆塞酸二钠在低浓度也可导致弛豫时间明显缩短。在 0.47T、pH 值为 7、温度为 40 ℃ 的条件下的顺磁效应即弛豫率 r1（取决于对血浆中质子的自旋-晶格弛豫时间（T1）的影响）大约为 8.18L/mmol/秒，弛豫率 r2（取决于对血浆中质子的自旋-自旋弛豫时间（T2）的影响）大约为 8.56L/mmol/秒。在 1.5T、温度为 37 ℃ 的条件下在血浆中相应的弛豫率为 r1＝6.9L/mmol/秒，r2＝8.7L/mmol/秒。弛豫率与磁场强度呈现轻度的反向依赖。

乙氧基苄基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）和顺磁性的钆离子形成一种稳定化合物，具有极高的体内和体外稳定性（热力学稳定性常数：logKGdl = 23.46）。钆塞酸二钠是一种高度水溶性的亲水化合物，在 pH7.6 时在正丁醇和缓冲液中的分配系数约为 0.011。

因为本品含有亲脂性的乙氧基苄基，因此表现出双相作用模式：首先，在静脉推注后分布在细胞间隙，然后被肝细胞选择性的摄取，在肝组织中的弛豫率 r1 为 16.6L/mmol/秒（在 0.47T），导致肝组织的信号强度增加。然后本品从胆汁中排泄。

在临床剂量，钆塞酸二钠不显示出对酶类有任何明显的抑制作用。

成像

对成像的视觉评估显示在所有剂量的所有时间点，肝的造影增强都是同质的。对于 GRE 序列，在注射后的前 2 分钟信号强度急剧增加（以标准品为参照其变化的平均值为 0.3-0.86），然后是一个缓慢的增加（以标准品为参照其变化的平均值为 0.2-0.4），直到注射后 20 分钟，接着在 10μmol/kg 体重剂量组有持续 90 分钟的平台期，在 25 和 50μmol/kg 体重的剂量组有持续 2 小时平台期。在 10 到 50μmol/kg 体重剂量范围内，信号呈剂量依赖性增加。从 50 到 100μmol/kg 体重剂量没有观察到信号的增加。

本品静脉推注后，在包括动脉期、门静脉期及平衡期的动态期成像中，不同肝脏病变在各时间点表现为不同的增强特征，据此进行病变的分类（良性或恶性）和定性。本品可以进一步改善多血管的肝脏病灶的显影。

延迟期（肝细胞期）可在注射后大约 10 分钟（在确证性研究中，大多数数据在注射后 20 分钟获得）进行扫描，成像的时间窗可持续至少 120 分钟。在需要血液透析以及胆红素值升高（>3 mg/dL）的患者，成像时间窗缩短到 60 分钟（也见【药物相互作用】）。

肝细胞期内，肝实质的增强有助于确定肝脏病变的数量、叶段分布、病灶显示及边界显影，从而提高了病灶的检出。肝脏病灶的不同增强或洗脱模式有助于动态期成像信息的判断。

钆塞酸二钠注射液的肝脏排泄导致胆管结构的增强。

·吸收和分布

静脉注射后，本品的血浆浓度时间特征呈现双指数递减。钆塞酸二钠在稳态时的总分布体积约为 0.21L/kg（细胞间隙）。血浆蛋白结合少于 10%。

本品不能通过完整的血-脑屏障，大鼠实验表明，仅有少量可扩散通过胎盘屏障。在哺乳大鼠中，静脉注射剂量（0.1mmol/kg）的放射性标记的本品后，少于 0.5% 的钆塞酸排泄到乳汁中。在大鼠中，口服后的吸收非常少，为 0.4%。

·代谢

本品不被代谢。

·清除

钆塞酸二钠以相同的量通过肾脏和肝胆途径完全清除。

对大鼠和猴静脉注射钆塞酸二钠 7 天后，在其体内仅测得低于 1% 的注射剂量，其中肾脏和肝脏中的浓度最高。

在健康受试者中给予钆塞酸二钠（剂量 0.01 至 0.1mmol/kg）观察到的平均终末半衰期约为 1 小时。

总血浆清除率（CL）为 250 mL/min。肾清除率（CLR）大约相当于 120 mL/min，该数值与健康受试者的肾小球滤过率相似。

线性/非线性

在高达 100µmol/kg 体重（0.4 mL/kg）的范围内，钆塞酸二钠呈线性药代动力学，即其药代动力学参数变化与剂量成比例（如 C_max、AUC），或呈剂量非依赖性（如 Vss，t_1/2）。

特殊患者人群的特点

在一项采用 25µmol/kg 体重的本品的 III 期试验中，将不同程度肝功能损害、肾功能损害、合并有肝、肾功能损害的受试者与不同年龄组的健康受试者（包括老年人）进行了比较。

·性别

·女性受试者（185 mL/min）的总清除率大约比男性（236 mL/min）低 20%。

·老年人群（年龄 65 岁及以上）

·因肾功能随年龄的生理变化，钆塞酸二钠的血浆清除率从非老年受试者的 210 mL/min 下降到 ≥ 65 岁老年受试者的 163 mL/min。老年受试者中的终末半衰期和全身暴露量（分别为 2.3 h 和 197µmol·h/L）大于对照组（分别为 1.8 h 和 160µmol·h/L）。在所有受试者中，24 小时后肾脏排泄完全，老年与非老年健康受试者之间没有差异。

·肾功能损害和/或肝功能损害

在中度肾功能损害患者中，观察到 AUC 升高至 237µmol·h/L，终末半衰期延长到 2.2 h。在终末期肾功能衰竭患者中，AUC 升高至大约 903µmol*h/L，终末半衰期延长到大约 20 h。血液透析可增加钆塞酸二钠的清除（见“注意事项”）。如果在注射后 1 小时开始血液透析，则在平均约为 3 小时的透析期间，会有 30% 的钆塞酸二钠被清除。除了经由血液透析清除，此类患者的相当一部分给药剂量会经由胆汁排泄，其在 4 天内通过粪便的平均回收率约为 50%（范围 24.6-74.0%，患者数为 6）。

与肝功能正常的受试者相比，观察到轻或中度肝功能损害患者中的血浆 AUC、半衰期和尿排泄有轻至中度升高，而肝胆排泄下降，未观察到肝脏磁共振信号增强的临床显著差异。

在重度肝功能损害患者中，尤其是在有异常的高血清胆红素水平的患者（>3 mg/dL）中，AUC 升高到 259µmol·h/L，而对照组为 160µmol·h/L。清除半衰期延长到 2.6 h，对照组为 1.8 h。在这些患者中，肝胆排泄显著下降至给药剂量的 5.7% 且肝脏磁共振信号增强降低。

钆塞酸二钠注射液共进行了 6 项关键性/确证性 III 期临床研究，其中欧洲 2 项、美国 2 项、日本和中国各 1 项。在这 6 项关键性/确证性 III 期临床研究中，共招募了 1228 名患者。

在欧洲（2 项）和美国（2 项）进行的 4 项关键性 III 期临床研究中，共入组了 797 名已知或疑似患有肝脏局灶性病变的患者，其中 621 名患者接受了钆塞酸二钠注射液，剂量为 0.025mmol/kg，对这些患者进行了有效性评价。在这 621 名患者中，334 名（54%）为男性，287 名（46%）为女性；平均年龄为 57 岁（范围为 19 至 84 岁）。种族分布为：556 名（90%）高加索人，22 名（4%）黑人，21 名（3%）西班牙人，15 名（2%）亚洲人，7 名（1%）为其他种族。

研究目的：

·钆塞酸二钠注射液增强 MRI 与增强前 MRI 相比，对肝脏病变检出的敏感性（2 项对照研究）。参照标准（SOR）是结合手术切除肝脏组织的病理学检查与术中超声对全肝病变检查的综合诊断。研究还建立了一套病灶跟踪程序，对研究中磁共振成像中检测到的病变与参照标准（SOR）中的病变进行比对。

·钆塞酸二钠注射液增强 MRI 与增强前 MRI 相比，正确定性肝脏病变的比例（2 项对照研究）。参照标准（SOR）包括预先设定的检查程序，如：对恶性病变的组织病理学检查，对某些良性病变的特定影像学检查。

患者入选后，进行预先设定的 SOR 检查以及肝脏 MRI 检查，包括了增强前（平扫）MRI 以及 0.025mmol/kg 钆塞酸二钠注射液增强后的 MRI 检查，包括动态期和肝细胞期（注射后 20 分钟）扫描。在每一项研究中，均由研究者以及由 3 名未参与过研究的放射学专家独立对平扫 MRI 图像和钆塞酸二钠注射液增强 MR 图像进行盲法读片。对于病变检出性研究，还有另外一名独立的放射学专家完成病变跟踪过程。只有当 SOR 和研究中的 MRI 检测到的病变位于同一肝段内的相同的部位中时，该病变才被判定为正确检出的病变，并进行敏感性分析。

在这 4 项研究中，与平扫 MRI 相比，钆塞酸二钠注射液增强（包括联合增强前/后图像集或者增强后图像集）显著提高了诊断效能。另外，该 4 项研究中均将钆塞酸二钠注射液增强 MRI 与螺旋 CT 进行了比较，结果表明钆塞酸二钠注射液增强 MRI 的总体表现优于螺旋 CT（参见表 2 和表 3）。

在两项病变检出研究中，如果综合考虑病变的检出和定性，所有读片者的评估结果均显示钆塞酸二钠注射液增强 MRI（包括联合增强前/后图像集或者增强后图像集）与平扫 MRI 相比，正确检出和定性的病变比例均增加。另外，钆塞酸二钠注射液增强 MR 检查也优于 CT 检查。

在两项病变定性的研究中，多数读片者的评估结果均显示，钆塞酸二钠注射液增强 MRI（包括联合增强前/后 MRI 或者增强后 MRI）与平扫 MRI 相比，对于肝转移瘤、血管瘤、局灶性结节增生（FNH）以及肝囊肿的定性敏感性增加；对于肝细胞癌（HCC），6 名盲法读片者中有 3 名评估为对病变的定性敏感性增加。该研究结果同样显示钆塞酸二钠注射液增强 MRI 优于 CT。

日本进行的确证性研究：

该研究是在日本患者中进行的一项多中心、开放、单剂量用药研究。研究目的是在已知/疑有恶性肝脏病变的成年患者中，评价钆塞酸二钠注射液的诊断有效性和安全性。研究共招募了 178 名患者。

对于病变检出，联合增强前/后 MRI 比螺旋 CT 可正确检出更多的病变，由研究者评估正确检出的病变增加了 6%，而盲法读片评估则增加了 2%-9%。对于多数盲法读片者（3 名盲法读片者中的 2 名）以及平均读片结果，这种优势具有统计学意义（参见表 4）。另外，根据研究者、3 名盲法读片者以及平均读片评估，联合增强前/后 MRI 在病变的检出方面均优于增强前 MRI，而且均具有统计学意义。

对于病变定性，所有盲法读片者的评估均显示联合增强前/后 MRI 正确定性的病变的比率高于螺旋 CT。所有盲法读片者和平均读片的评估均显示联合增强前/后 MRI 非劣效于螺旋 CT，且均具有统计学意义。另外，所有盲法读片者和研究者的评估均显示，联合增强前/后 MRI 与增强前 MRI 相比，正确定性的病变比例增加，其优势均具有统计学意义。

这是一项在中国进行的多中心、开放、单剂量给药（25μmol/kg 体重）的研究，采用盲法读片（3 名盲法读片者）进行影像学评估，在已知/疑有肝脏局灶性病变的成年患者中评价钆塞酸二钠注射液对于肝脏局灶性病变的诊断有效性。这项临床研究还评价了钆塞酸二钠注射液的安全性。

该研究的主要有效性变量是增强后 MRI 与增强前（平扫）MRI 相比对肝脏病变检出的敏感性，所有的肝脏病变均与参照标准（即，手术病理结合术中超声、数字减影血管造影结合多层螺旋 CT 以及超声检查结合多层螺旋 CT）进行比对予以证实。

该研究招募了 247 名患者，其中 234 名患者接受了钆塞酸二钠注射液。在符合方案人群（PPS）中，所有盲法读片者和平均读片的评估结果均显示，钆塞酸二钠注射液增强 MRI 对病变检出的敏感性（主要有效性变量）高于平扫 MRI，两者敏感性的差异分别为 9.46pp（百分点）（平均读片）、8.65pp（读片者 1）、12.23pp（读片者 2）和 7.50pp（读片者 3），差异均有统计学显著性（参见表 5）。在全分析人群（FAS）中，所有盲法读片者和平均读片的评估结果也证实了钆塞酸二钠注射液增强 MRI 对病变检出的敏感性高于平扫 MRI，差异均有统计学显著性。研究者评估的结果与盲法读片的评估结果一致，同样也有统计学意义。

所有盲法读片者和平均读片的评估均显示，联合增强前/后 MRI 评估对病变定性的准确度（次要有效性变量）高于平扫 MRI。在 PPS 人群中，两者病变定性准确度差异为 11.36pp（平均读片者）、13.64pp（读片者 1）、9.55pp（读片者 2）和 10.91pp（读片者 3），差异有统计学意义。在 FAS 人群中得到的结果也有统计学意义。研究者评估的结果与盲法读片者相似。

多数盲法读片者（3 名读片者中的 2 名）和平均读片的评估显示，联合增强前/后 MRI 对病变良/恶性分类的准确度（次要有效性变量）高于增强前 MRI。在 PPS 人群中，两者对良性病变诊断准确度差值分别为 13.69pp（平均读片者）、15.18pp（读片者 1）和 17.86pp（读片者 3），差异有统计学意义。在 PPS 人群中，两者对恶性病变诊断准确度的差异分别为 8.95pp（平均读片者）、12.04pp（读片者 1）和 11.11pp（读片者 2），差异有统计学意义。在 FAS 人群中得到的结果类似，也有统计学意义。研究者评估显示联合增强前/后 MRI 对良/恶性病变分类准确度高于增强前 MRI，差异也有统计学意义。

该研究中没有报告死亡事件、严重不良事件（SAE）或导致患者退出的不良事件（AE）。在安全分析人群中，有 8.5% 的患者（20/234 名）报告过至少 1 例不良事件， 不良事件的总数为 24 例。234 名患者中，共有 2.1% 患者（5 名）报告了 5 例与研究药物有关的不良事件。除了 2 例恶心和 1 例注射部位疼痛外，所有的不良事件均为实验室检查异常或血压升高或降低。研究者评价所有不良事件的严重程度为轻度（17 例）或者中度（7 例）。研究药物相关的不良事件包括恶心（2 例）、血清胆红素升高（2 例）和白细胞减少（1 例）。

除上述 6 项关键性/确证性研究外，在欧洲还进行了一项随机、平行、对照的 III 期 临床研究，目的是在已知或疑有肝脏局灶性病变的患者中比较钆塞酸二钠注射液与钆贝葡胺对肝实质的增强效果。这项研究中，钆塞酸二钠注射液组包括了 146 名患者，对照组（钆贝葡胺）包括了 149 名患者。主要分析结果显示钆塞酸二钠和钆贝葡胺注射后对肝实质的增强（T1 加权像）分别为 54.2% 和 32.7%，钆塞酸二钠注射 液优于钆贝葡胺，且有统计学意义。

动物急性毒性、亚急性毒性研究、遗传毒性研究和接触-致敏研究结果未显示本品用于诊断对人体有特殊危害。

全身毒性

对于遥测的意识清醒的犬，给予最高剂量 0.5mmol/kg（人体所用剂量的 20 倍）进行试验时，曾观察到较小的一过性的 QT 间期延长。在离体豚鼠乳头肌中，高浓度的 Gd-EOB-DTPA 能阻滞 HERG 通道，延长动作电位时间。这意味着过量使用本品时可能会导致 QT 间期的延长。在给予小鼠本品剂量约 1.1mmol/kg 时，3 只小鼠中有 1 只出现步态异常，异常发生于给药结束 30 分钟后，在给药结束 4 小时后消失。目前在其它系统器官的安全性药理学研究中尚无异常发现。

遗传毒性、致癌性

在体外细菌回复突变试验中，或人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验中，钆塞酸二钠未显示诱导突变作用。在静脉注射 4mmol/kg 本品后，小鼠体内微核试验结果为阴性。

由于本品遗传毒性试验阴性、对快速生长的组织无毒性作用，而且本品用于诊断目的，通常患者仅接受一次注射，因此认为不需要进行动物致癌性研究。

生殖和发育毒性

在大鼠和家兔中进行了生殖和发育毒性研究。在相当于人体推荐单次给药剂量的 12.9 倍（家兔）或 32.4 倍（大鼠）（按体表面积计算）时，钆塞酸二钠重复给药对器官形成期间的妊娠家兔和大鼠未见胚胎毒性。在相当于人体推荐单次给药剂量的 25.9-32.4 倍（按体表面积计算）时，钆塞酸二钠对器官形成期间的妊娠家兔和大鼠时未见致畸作用，但在相当于人体剂量 3.2 倍（大鼠）（按体表面积计算）时出现着床前丢失。当重复静脉给予妊娠家兔相当于人体临床推荐剂量的 25.9 倍（按体表面积计算）时观察到胚胎毒性（着床后丢失、吸收率增加和窝仔数量降低）。

局部耐受性：人体必须严格避免肌内注射。

抗原和接触-致敏研究未显示本品有致敏性。

化学名称为：

(4 S)-4-(4-乙氧苄基)-3，6，9-三(羧甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸，钆螯合物， 二钠盐

化学结构式为：

分子式：C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na

分子量：725.72