Rx医保乙类

枢复宁（盐酸昂丹司琼注射液）

Zofran（Ondansetron Hydrochloride Injection）

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年5月26日|修改日期：2017年5月26日

成份

化学名称：(±)-1,2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)甲基]-4 H-咔唑-4-酮

化学结构式：

分子式：C₁₈H₁₉N₃O

分子量：293.4

辅料：一水柠檬酸；柠檬酸钠；氯化钠；注射用水。

规格

（1）2 ml：4 mg；

（2）4 ml：8 mg

用法用量

由化疗和放射治疗引起的恶心呕吐本品可肌肉注射和静脉注射。成人（由化疗和放射治疗引起的恶心呕吐）：起始治疗通常放疗和化疗前使用剂量为 8 mg,使用如下：注射溶液：治疗前立即缓慢静注或肌注本品 8 mg...登录

适应症

本品用于控制癌症化疗和放射治疗引起的恶心和呕吐；亦适用于预防和手术后恶心呕吐。

儿童：

4 岁以上儿童：控制癌症化疗和放疗引起的恶心和呕吐。

4 岁以下儿童：控制癌症化疗引起的恶心呕吐。

2 岁以上儿童：预防和治疗手术后的恶心呕吐。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

本品在人类怀孕期间的安全性尚未确定。动物研究结果未见对胚胎和胎仔发育、妊娠及围产期、产后发育的影响。然而，由于动物研究结果并不总能预期人类的反应，因此本品不应在怀孕期间使用。

哺乳

动物实验显示，昂丹司琼科分泌至乳汁。故此建议接受昂丹司琼治疗的母亲不要用母乳喂养她们的婴儿。

禁忌

由于昂丹司琼与盐酸阿扑吗啡联合应用时有严重的低血压和意识丧失的报告，故本品禁忌与阿扑吗啡联合应用。

对制剂中任何成分过敏者。

孕妇和哺乳（详见【孕妇哺乳期妇女用药】）

注意事项

过敏反应的报道见于对其它选择性 5-HT3 受体拮抗剂产生过敏反应的患者。

昂丹司琼可延长 QT 间期，并具有剂量依赖性。另外，上市后病例报告中接受昂丹司琼治疗的患者有尖端扭转型室性心动过速的报告。先天性 QT 间期延长综合征患者应避免使用昂丹司琼。出现或可能出现 QTc 间期延长的患者应慎用昂丹司琼，主要包括电解质紊乱、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或者正在服用其他可能导致 QT 间期延长药物的患者。

在应用昂丹司琼之前应该纠正低钾血症和低镁血症。

枢复宁®联合应用其他血清素类药物后已经有血清素综合征的报告(见【药物相互作用】)。如果临床上需要枢复宁®与其他血清素药物合并用药，建议对患者进行恰当的观察。

因为已知本品可延长大肠运送时间，因此有亚急性肠梗阻的患者应在一定监护条件下使用本品。

配伍

当与其它药物合用时，注射本品不可与其他活性成分置于同一注射器或注射液中。注射本品仅与推荐的输注液合用。

静脉输注液的相容性：

本品只能与推荐的静脉输注液混合使用：

0.9%W/V 氯化钠静脉输注液;

5%W/V 葡萄糖静脉输注液；

10%W/V 甘露醇静脉注射液；

林格氏静脉输注液；

0.3%W/V 氯化钾与 0.9%W/V 氯化钠静脉输注液；

0.3%W/V 氯化钾与 5%W/V 葡萄糖注液。

为保证药物效果良好，作静脉输注的溶液应在使用前配制；然而，当本品用上述静注溶液稀释后可保存 7 天（冷藏或与 25 ℃ 以下存放，置于紫外灯下）。

此外，还对聚氯乙烯输液袋和聚氯乙烯给药装置作过相容性研究。认为用聚乙烯输液袋或用 I 型玻璃瓶，本药有足够的稳定性。在聚丙烯注射器中，以 0.9%w/v 氯化钠或 5%w/v 葡萄糖稀释的枢复宁®稀释液表现稳定。故此认为在聚丙烯注射器中，枢复宁注射液与其他相容性输注液混合将是稳定的。

注意：制备需储存一段时间的溶液时应在无菌条件下进行。

与其他药物的配伍：

可用输液袋或注射泵静脉输注枢复宁®，每小时 1 毫克。如果昂丹司琼浓度为每毫升 16 至 160 微克（即分别为 8 毫克/500 毫升和 8 毫克/50 毫升）时，下列药物可通过枢复宁®给药装置的 Y-型管与本品同时给药：

可用输液袋或注射泵静脉输注，每小时 1 mg。如果昂丹司琼浓度为每 ml16 至 160 微克（即分别为 8 mg/500 ml 和 8 mg/50 ml）时，下列药物可通过枢复宁®给药装置的 Y-型管与本品同时给药：

顺铂：

给药时间可由 1 至 8 小时不等，浓度不超过 0.48 mg/ml（500 ml 中 240 mg）。

5-氟尿嘧啶：

浓度 0.8 mg/ml（即 3 升中 2.4 g 或 500 ml 中 400 mg）以下，给药速度至少每小时 20 ml（即每 24 小时用 500 ml）。高于该浓度的 5-氟尿嘧啶可导致昂丹司琼沉淀。除了其他相容的赋形剂之外，5-氟尿嘧啶输注液可含不超过 0.045%w/v 的氯化镁。

卡铂：

给药时间可由 10 分钟至 1 小时不等，浓度范围在 0.18 mg/ml 至 9.9 mg/ml（即 500 ml 中含 90 mg 至 100 ml 中含 990 mg）。

依托泊苷（鬼臼乙叉甙）：

给药时间可由 30 分钟至 1 小时不等，浓度范围在 0.144 mg/ml 至 0.25 mg/ml（即 500 ml 中含 72 mg 至 1 升中含 250 mg）。

头孢他啶：

按照药厂推荐方法，用注射用水配制 250 mg 至 2000 mg 药物（即用 2.5 ml 配 250 mg 及用 10 ml 配 2 g 头孢他啶），作大致 5 分钟以上的快速静脉注射。

环磷酰胺：

按照药厂推荐方法，用注射用水配制 10 mg 至 1 g 的药物，用每 5 ml 配 100 mg 环磷酰胺，作大致 5 分钟以上的快速静脉注射。

多柔比星：

按照药厂推荐方法，用注射用水配制 10 mg 至 100 mg 的药物，用每 5 ml 配 10 mg 多柔比星，作大致 5 分钟以上的快速静脉注射。

地塞米松：

当以 50-100 ml 可相容的输注液稀释 8 或 32 mg 昂丹司琼，给药时间约为 15 分钟，此时，用 Y-型管可缓慢给以 20 mg 地塞米松磷酸钠，在 2-5 分钟内完成。此外，地塞米松磷酸钠与昂丹司琼的相容性研究支持，以同一给药装置给药，地塞米松磷酸钠的浓度为 32 μg-2.5 mg/ml，昂丹司琼的浓度为 8 微克-1 mg/ml。

首次开启的有效性

由于安瓿中不含防腐剂，仅可使用一次。安剖开启后立即注射或稀释。剩余物立即弃置。

昂丹司琼注射液安瓿不应高压灭菌。

操作指导

安瓿有安全裂圈，开启需按如下操作：

-一手握住安瓿的下部；

-另一手握住安瓿的上部，将拇指放在带颜色的点上.下压。

对驾驶车辆及操作机器的影响

精神运动性实验证明，昂司丹琼不影响行为效率，也没有镇静作用。

昂司丹琼的药理学研究显示本品对此类活动不会产生有害的影响。

药理作用

昂丹司琼是一种选择性 5HT3 受体拮抗剂，虽然昂丹司琼的作用机制还未完全研究清楚，但其不是多巴胺受体拮抗剂。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放 5-HT，经由 5-HT 受体激活迷走神经的传入支，触发呕吐反射。迷走神经传入支的激动也可引起位于第四脑室底部后区的 5-HT 释放，从而经过中枢机制而加强。昂丹司琼能阻断这一反射的触发，对化疗、放疗引起的恶心、呕吐，可能通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经元的 5-HT3 受体而发挥作用。

药代动力学

一次静脉给药 4 mg，在 5 分钟内给药，达到的血浆峰浓度约为 65 ng/ml。4 mg 肌肉注射给药后，在注射后 10 分钟内达血浆峰浓度（约为 25 ng/ml）。肌肉注射 4 mg 和静脉注射 4 mg 后，其系统暴露是等同的。

昂丹司琼口服、肌肉注射或静脉注射后半衰期无明显差异，半衰期约为 3 小时，稳态分布容积约为 140 升。

昂丹司琼的蛋白结合率为 70-76%。昂丹司琼通过不同的代谢途径，主要为肝脏代谢后从循环中清除。从尿中排出的原形药量小于摄入剂量的 5%。缺乏酶 CYP2D6（异喹胍多态性）不影响昂丹司琼的药代动力学。重复给药其药代动力学也无改变。

健康老年人早期 I 期研究显示，有轻微的年龄相关性昂丹司琼清除率降低和半衰期延长。但广泛的受试者间变异导致年轻受试者（< 65 岁）与老年受试者（ ≥ 65 岁）之间药代动力学参数有相当部分的重叠，在 CINV 临床试验纳入的年轻癌症患者与老年癌症患者之间没有观察到明显的安全性和有效性差异，没有支持老年癌症患者应用不同剂量的证据。

根据近期昂丹司琼血浆浓度和暴露-效应模型，与年轻成人相比较，在 ≥ 75 岁患者中预期有更大的 QTcF 效应。对 65 岁以上患者和 75 岁以上患者提供了特殊给药信息（见【用法用量】）。

可观察到昂丹司琼的利用度具有性别差异，女性口服后的吸收速率和程度较高，全身清除和容积分布较低（经体重调整）。

在一项试验中，月龄 1-4 个月的儿童（n = 19）接受外科手术后，经体重标准化的药物清除率，比在 5-24 个月的儿童(n = 22)慢约 30%，但是与 3-12 岁的儿童相似。药物半衰期，在月龄 1-4 个月的儿童中平均为 6.7 小时，在 5-24 个月的儿童和 3-12 岁的儿童中为 2.9 小时。对于月龄在 1-4 个月的儿童的药代动力学参数出现的差异性，可能是因为在婴儿中水分占总体中的百分比更高，所以水溶性药物，如昂丹司琼的分布容积更大。

进行性择期外科手术和全身麻醉的 3-12 岁儿童患者，其清除和分布容积的绝对值较成年人是下降的。两组数据随体重增加而呈线性增加，其数值 12 岁接近年轻成年人水平。当用体重将消除率和分布容积标准化后，其数值在不同年龄群是相似的。按体重给药可弥补年龄相关性的改变，有效的使儿童患者系统暴露标准化。

对 428 例受试者（包括癌症患者、手术患者以及健康志愿者）进行了群体药代动力学分析。受试者年龄为 1 个月到 44 岁，接受静脉注射昂丹司琼。分析结果显示，除了月龄为 1-4 个月的婴儿外，儿童和青少年口服或注射昂丹司琼的药物系统暴露量（AUC）与成人相当。

本品的药物分布容积呈年龄相关性，成人的药物分布容积比婴儿和儿童低。除了月龄为 1-4 个月的婴儿外，本品的清除率与体重而非年龄呈相关性。由于进入 1-4 个月年龄组的受试者数量太少，不能肯定本品的清除率在婴儿中是否与年龄呈相关性降低，或仅是研究本身固有的变异。由于 6 个月以下的儿童进行手术后恶心呕吐的预防和治疗时只是单剂量给药，清除率的降低不具有临床相关性。

中度肾功能受损的患者(肌酐清除率 15-60 ml/min),其系统清除率及分布容积降低。可造成消除半衰期（T1/2 5.4 小时）稍有增加，但无临床意义。对需定期血液透析的重症肾损害病人的研究显示，在血液透析间期测定的昂丹司琼的药代动力学基本无改变。

在严重肝损害患者，昂丹司琼全身清除率明显降低，消除半衰期延长至 15-32 小时。

毒理研究

急性毒性试验显示昂丹司琼未见明显的系统性和组织特异性毒性。大鼠研究中经口给药 10 mg/kg，未观察到任何作用，当剂量增加为 80 mg/kg 时，出现中度的行为改变，但无动物死亡。大鼠静脉注射的最大非致死剂量为 15 mg/kg。大鼠连续经口给药昂丹司琼达 18 个月，仅在高血药浓度达 1407 ng/ml 时出现行为改变。因此可以认为在药物治疗剂量下无毒性。

在常规致突变性试验中显示昂丹司琼无致突变性。

雄性和雌性大鼠经口给药昂丹司琼达 0.15 mg/kg/天（约为推荐人体静脉注射剂量的 3.8 倍，按体表面积计），显示对雄性和雌性大鼠生育力或一般生殖能力无影响。在受孕大鼠和家兔静脉注射给药昂丹司琼剂量高达 4 mg/kg/天，分别大约为推荐人体静脉注射剂量（0.15 mg/kg，每天 3 次，以体表面积计）的 1.4 和 2.9 倍，显示昂丹司琼不会对胎仔造成损伤。

在大鼠和小鼠的 2 年试验研究中，经口给药昂丹司琼的剂量高达 10 和 30 mg/kg/天，相当于推荐人体静脉注射剂量（0.15 mg/kg，每天 3 次，按体表面积计）的 3.6 和 5.4 倍，结果显示无致癌作用。

QT 间期延长

在克隆的人体心脏离子通道试验中，临床使用剂量的昂丹司琼可阻断 hERG 钾通道从而影响心脏复极化的潜在作用。

在健康志愿者的全面 QT 研究中，也观察到剂量依赖性的 QT 延长。在 58 名健康男女性受试者参加的双盲、随机、安慰剂和阳性药物（莫西沙星）对照、交叉研究中，评估了昂丹司琼单次给药对 QTc 间期的影响。昂丹司琼的给药剂量为 8 mg 和 32 mg 静脉输注 15 分钟。在给予最高研究剂量 32 mg 后，基线校正后 QTcF 间期与安慰剂差异的最大平均值(95% CI 的上限)为 19.5 (21.8) ms。在给予最低研究剂量 8 mg 后，基线校正后 QTcF 间期与安慰剂差异的最大平均值 (95% CI 的上限)为 5.6 (7.4) ms。

在这项研究中，没有出现 QTcF 值大于 480 ms，也没有出现 QTcF 延长大于 60 ms。昂丹司琼浓度和ΔΔQTcF 之间存在确定的明显的暴露-效应关系。根据确立的暴露-效应关系，预测昂丹司琼 24 mg 静脉输注 15 min，ΔΔQTcF 平均值（95%CI 的上限）为 14.0（16.3）ms。反之，昂丹司琼 16 mg 静脉输注 15 min，ΔΔQTcF 平均值（95%CI 的上限）为 9.1（11.2）ms。

生产企业

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A

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