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东卫恩（磷酸依米他韦胶囊）

mitasvir Phosphate Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年12月21日

成份

本品主要成份为磷酸依米他韦。

化学名称:甲基-(s-1-(s-2[6-(1r4 s----is)-1-(s)-2-甲氧羰基)胺-3-甲基丁酰基]吡咯-2-基-1 H-咪唑-5-基]基-1,2,34-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-1 H-苯并咪唑-2-基]吡咯-1-基-3-甲基-1-氧代丁-2 基氨基甲酸酯二磷酸盐。

化学结构式:

分子式:C₄₉H₅₈N₈0₆·2 H₃P0₄

分子量:1051.03

规格

0.1 g(以 C458N06 计)

用法用量

磷酸依米他韦胶囊推荐剂量为每日一次,每次 1 粒 0.1 g,空腹口服(建议与进餐时间至少间隔 2 小时)。本品不能作为单药治疗,服用本品时应同时服用索磷布韦片 400 mg(见表 1)*表 1 磷酸...登录

适应症

磷酸依米他韦胶囊需与索磷布韦片联合用于治疗成人基因 1 型非肝硬化慢性丙型肝炎。

磷酸依米他韦胶囊不得作为单药治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药

*妊娠 *

目前尚无妊娠妇女应用磷酸依米他韦胶囊的数据磷酸依米他韦的动物研究显示,在大鼠围产期毒性试验中,100 mg/kg 剂量下可见一定的胚胎发育毒性(见【药理毒理】),该剂量下依米他韦的暴露量约为临床推荐剂量暴露量的 3.4 倍,但仍不建议妊娠期间服用磷酸依米他韦胶囊。

哺乳

尚不明确依米他韦是否会经人体乳汁分泌磷酸依米他韦的动物研究显示,在哺乳大鼠中依米他韦可经乳汁分泌,乳汁中浓度约为血浆中浓度的 56 倍,哺乳大鼠暴露于依米他韦时,其子代出生后未见发育及生殖功能的影响。但动物试验结果不能完全准确预测磷酸依米他韦对于新生儿/婴儿的风险,因此不建议哺乳期妇女使用。

生育力

尚无磷酸依米他韦影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明磷酸依米他韦对生育力产生有害影响。

禁忌

本品需与索磷布韦片联合使用,关于索磷布韦片的使用禁忌,请参考索磷布韦片的说明书。

本品禁用于既往对依米他韦或本品中任何成份过敏的患者。

本品禁止与强效 P-gp 诱导剂合用,因可能导致依米他韦血浆浓度显著降低,进而降低药物疗效,甚至可能导致药物失效。(见【药物相互作用】)。

*表 4 禁止与磷酸依米他韦胶囊合用的药物 *

a：本表不是所有强效诱导 Pgp 药物的完整列表。

注意事项

警告：乙型肝炎病毒(HBV)再激活的潜在风险

尚未在 HBV/HCV(丙型肝炎病毒)合并感染患者中考察磷酸依米他韦的安全性和有效性。在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后,有乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例报告,包括暴发性肝炎、肝衰竭和死亡病例。在开始治疗前,所有患者均应进行筛查。在 HCV 治疗和治疗后随访期间,须监测肝炎急性发作或 HBV 再激活,根据临床指征对 HBV 感染进行监测和治疗。

*剂量调整、暂停给药和停止治疗 *

不建议调整磷酸依米他韦胶囊的剂量,并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停联合给药方案中的任何一种药物,则不得单独使用磷酸依米他韦胶囊治疗。

先前采用含 NS5A 抑制剂方案治疗失败的患者的再次治疗

在既往使用过 NS5A 抑制剂的患者中,尚未确定包含磷酸依米他韦胶囊的治疗方案的有效性。

*重度心动过缓和心脏传导阻滞 *

在胺碘酮合用其他 NS5A 抑制剂(即磷酸依米他韦同靶点药物与索磷布韦(伴或不伴其他降低心率的药物)的患者中,观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞。目前机制尚未明确。

在磷酸依米他韦与索磷布韦联合用药过程中,限制胺碘酮的合用。由于可能危及生命,因此仅在不耐受或禁忌使用其他替代性抗心律失常治疗的情况下,才可对接受磷酸依米他韦和索磷布韦治疗的患者使用胺碘酮。对于还在服用受体阻滞剂或伴有潜在心脏病和/或晚期肝病的患者,在联合使用胺碘酮的情况下,出现症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为确有必要合用胺碘酮,建议在开始使用磷酸依米他韦胶囊联合索磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。对于确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者,应在适当的临床环境中进行 4 小时的持续监测,之后至少在治疗期的最初 2 周每天在门诊或自行进行心率监测。

由于胺碘酮的半衰期较长,因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始磷酸依米他韦胶囊联合索磷布韦片治疗的患者,也要进行适当监测。应提醒所有接受磷酸依米他韦胶囊联合索磷布韦片与胺碘酮联合给药(加或者不加其他降低心率的药物)的患者,注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状,并应建议他们如果出现此类症状立即就医。

肾功能损害患者

在磷酸依米他韦胶囊联合索磷布韦片、期临床试验中,纳入了肌酐清除率 ≥ 50 ml/min(使用 Cockcroft-Gault-公式计算)的受试者。在接受临床推荐剂量的 426 例患者中,123 例受试者肌酐清除率为 50-90 ml/min,该部分人群用药后整体安全性、耐受性良好,因此建议轻度肾功能损害患者无需调整用药剂量。在中度和重度肾功能损害患者中,磷酸依米他韦的用药剂量是否需要调整暂不明确,索磷布韦片的推荐剂量参考其说明书。

*肝功能损害患者 *

磷酸依米他韦胶囊在肝功能损害患者中的用药剂量是否需要调整暂不明确,用药方案中索磷布韦片的推荐剂量参考其说明书。

肝硬化患者

尚未评估磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片在伴肝硬化慢性丙肝患者中的安全性和有效性。

*肝移植患者 *

尚未确定肝移植前、移植期间或移植术后患者应用磷酸依米他韦胶囊联合索磷布韦片治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性。

*对驾驶和使用机器能力的影响 *

尚无研究数据明确磷酸依米他韦胶囊

对驾驶和使用机器能力的影响,已知在磷酸依米他韦胶囊临床试验期间有乏力疲乏和头晕的不良反应报告。

药理作用

磷酸依米他韦是非结构蛋白(NS)5A 抑制剂,NS5A 是一种多功能蛋白,是丙肝病毒复制复合体的基本组成部分。磷酸依米他韦能抑制病毒 RNA 复制和病毒粒子组装。

药代动力学

吸收

在健康受试者和基因 1 型慢性丙肝患者中评估了磷酸依米他韦的药代动力学特性,依米他韦在健康受试者与慢性丙肝患者中的药代动力学相似。健康受试者单剂量口服磷酸依米他韦胶囊后,药物吸收较缓,Tmax 的中位值约,Imax3.5h4.0 h,在 30 mg 至 100 mg 间符合线性动力学特点,200 mg 剂量起,药物吸收呈现饱和趋势。健康受试者多剂量口服磷酸依米他韦胶囊后,在连续给药第 5 天起可达稳态,稳态时,依米他韦在体内蓄积的程度较低(100-400 mg 稳态后的蓄积比几何平均值为 1.42-1.60)。

在基因 1 型慢性丙肝患者中,100 mg 组第 7 天达稳时的药时曲线下面积 AUC0-24 和 Cmax 的几何平均值(变异系数)分别为 6640hour*ng/mL(33.1%)和 428 ng/mL(21.3%)。

*食物影响 *

标准高脂餐会影响磷酸依米他韦的体内药代动力学行为,降低其吸收,与空腹状态下服药相比,健康受试者在高脂餐后口服 100 mg 磷酸依米他韦胶囊,Cmax 下降约 62.3%,AUCo-t 下降约 476%,Tmax 中位值由 4.0 h 延迟至 1maxmax0.0 h,t1/2 无明显变化。因此,磷酸依米他韦胶囊应在空腹条件下口服。

分布

依米他韦与人血浆蛋白结合率较高,在 100-000 ng/ml 浓度下人血浆蛋白结合率为 79.2%86.6%,无明显浓度依赖性。人全血血浆分配比小于 1,不倾向于分布到红细胞中。

动物试验结果显示依米他韦广泛分布于肠道和肝脏组织中(大鼠中的肝脏-血液比为 17:1)。

体外数据显示,依米他韦不是肝脏和肾脏转运体的底物(oatp11、OtP1B3、OAtp2B1、Ot1、O3 和 OCT2)。

消除

健康受试者口服磷酸依米他韦胶囊后在血浆样品中共检测到 3 个代谢产物,均为单氧化代谢物且相对比例较低,主要以原形形式消除。单次给药达峰后,依米他韦血浆浓度以近似单相消除的形式降低。健康受试者单次口服 100 mg 磷酸依米他韦胶囊后,依米他韦的消除相半衰期 t12 几何平均值为 14.9 h,属于低或中等程度清除的化合物;依米他韦原形药物总清除率为 76.2%,其中粪便和尿液分别为 76.1% 和 0.04%,表明依米他韦主要以原形形式经粪便排泄。

药物相互作用可能性

依米他韦对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、cyp2c19、cyp2d6 和 CYP3A4 酶基本无抑制作用,对 CYP2C8 可能有较弱抑制,1C50(半抑制浓度)为 43.6M;对 CYP1A2、CYP2B6 酶无诱导作用,中、高浓度下对 CYP3A4 可能有轻微的诱导作用。此外,依米他韦不是六种摄取转运体 oAP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3 和 OCT2 的底物,是 aTP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1 和 OAT3 的抑制剂,不是 OT2 抑制剂,是外排转运体 P-gp 底物,同时也是 p-gp 和 BCRP 的抑制剂。

临床试验

已开展一项期临床试验(D-ddag181pA-16-005)和一项期临床试验(pc-ddag181A-16-007)以评估磷酸依米他韦胶囊(DAG181PA 与索磷布韦片(SOF)联合给药 12 周在基因 1 型非肝硬化慢性丙肝患者中的有效性和安全性,试验总体概况见表 6,安全性数据见【不良反应】两项研究均以治疗结束后 12 周时实现 HCV RNA 低于定量下限(HCV RNA<lO)的受试者百分比(SVR12)为主要疗效终点。

表 6 磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片联合给药 12 周在慢性丙肝患者中的临床研究

TN = 未接受过治疗的患者；

TE = 仅接受过以干扰素为基础的治疗(干扰素或聚乙二醇干扰素利巴韦林)的患者。

*中国期临床研究(pcd-ddag181pa-16-005) *

PCD-DDAG181PA-16-005 是一项多中心、随机、平行、开放的期研究,评估磷酸依米他韦胶囊 100 mg + 索磷布韦片 400 mg(以下简称 100 mg 组)和磷酸依米他韦胶囊 200 mg + 索磷布韦片 400 g(以下简称 200 mg 组)在基因 1 型非肝硬化慢性丙肝患者中的有效性和安全性。研究采用区组随机方法,以“初治”或“经治为分层因素,按 1:1 比例将患者随机分配到 100 mg 组或 200 mg 组中,每日用药一次,连续给药 12 周,停药后观察 24 周。

本项研究共入组 129 例基因 1 型非肝硬化慢性丙肝患者,其中 100 mg 组 64 例,200 mg 组 65 例;初治受试者 105 例(81.%,100 mg 组 53 例,200 mg 组 52 例),经治受试者 24 例(18.6%,100 mg 组 1 例,200 mg 组 13 例。总体中位年龄为 47.0 岁(范围:23-75 岁),49.6% 为男性,平均身体质量指数为 23.93 kg/m2 所有受试者 HCV RNA 基因型(GT)均为 1b 型,基线平均 HCV RNA 水平为 6.19(0.645)log10u/mL,71.3% 受试者(92 例)HCV RNA 水平 ≥ 800000/mL,基线平均 FibroScan 评分 7.26±2.820kpa 入组患者的人口统计学信息和基线特征在 100 mg 组和 200 mg 组之间基本均衡。

本研究中有 1 例受试者因妊娠而提前退出试验,1 例受试者在完成 8 周用药后自愿提前退出试验,其他 127 例(98.4% 受试者在治疗结束后 12 周时 CVRNA 均低于 LLOQ,主要疗效终点 SVR1 和次要疗效终点 SVR24 如表 7 所示,其中 100 mg 组 vr12 为 98.4%(63/64)200 mg 组 sVR12 为 98.5%(64/65),在初治和接受过以干扰素为基础治疗的经治受试者中 SVR12 分别为 98.1%(103/105)和 100.0%(24/24)。两组间探索性分析显示,SVR12 的组间差异没有统计学意义。

表 7 II 期治疗结束后病毒学应答率总结-全分析集

*100 mg 组 1 例受试者在完成第 8 周用药后自愿提前退出试验,该受试者自用药第 2 周起至提前退出试验时, HCV RNA 已低于定量下限;200 mg 组 1 例受试者因发现妊娠而在用药第 1 天提前退出试验。

*中国期临床研究(pcd-ddagpa-16-007) *

PCD-ddag181PA-16-007 是一项多中心、单臂、开放的期研究,评估磷酸依米他韦胶囊 100 mg + 索磷布韦片 400 mg 在基因 1 型非肝硬化慢性丙肝患者中的有效性和安全性。受试者每日用药一次,连续给药 12 周,停药观察 24 周。本研究共入组 362 例受试者,其中初治受试者 289 例(79.8%,T1a2 例,GT1b287 例),经治受试者 73 例(20.2%,g1a1 例,GT1b72 例)受试者总体中位年龄为 49.5 岁(范围:20~78),39.8% 为男性,平均身体质量指数为 23.44 kg/m2,基线平均 HCV RNA 水平为 6.20(±0.779)log1lumL,72.9% 受试者(264 例)HCV RNA 水平 800000u/ml,基线平均 Fibroscan 评分 6.80(±2.616)kpa。

除 1 例受试者在停药后 12 周访视时出现病毒学复发外,其余 361 例受试者在治疗结束后 12 周 HCV 时 RNA 均低于 LLOQ,SVR12 为 99.7%361/362)基因 1a 型受试者 SVR12 为 100.0%(3/3);基因 b 型受试者 SVR12 为 99.7%(358/359)。在初治和接受过以干扰素为基础治疗的经治受试者中 SVR12 分别为 99.7%(288/289)和 100.0%(73/73)。

此外,另有 1 例受试者在停药后 24 周访视时出现病毒学复发,次要疗效终点 SVR24 为 99.4%(360/362)。总体治疗结束后应答率如表 8 所示:

表 8 期治疗结束后病毒学应答率总结-全分析集

毒理研究

遗传毒性

磷酸依米他韦 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

磷酸依米他韦在剂量 100、300、1000 mg/kg/日时,对大鼠雄性生殖力、雌性生殖力及早期胚胎发育未见明显影响无毒性反应剂量(NOAEL)为 1000 mg/kg。

胚胎胎仔毒性试验中,大鼠给予磷酸依米他韦 300 mg/kg/日,胎仔出现骨骼畸形,包括颈椎弓融合、肋骨融合和/或多余胸椎数;1000 mg/kg/日胎仔出现肾盂扩大,胎仔骨骼变异包括劲椎弓发育不全、舌骨未骨化、长/短多肋、短肋、波状肋、胸骨双向骨化、胸骨未骨化、胸骨骨化不全、胸椎体哑铃状等。妊娠兔给予磷酸依米他韦 500 g/kg/日,胚胎胎仔发育检查没有明显异常改变,其暴露量约为临床推荐剂量暴露量的 7.6 倍。

大鼠围产期毒性试验中,孕鼠给予磷酸依米他韦 1000 mg/kg/日,可见一定的胚胎发育毒性,主要表现为死胎数、着床后丢失率、有死胎孕鼠数、有死胎孕鼠率轻度升高,同时可见孕鼠体重增重及摄食量一过性轻度降低,其暴露量约为临床推荐剂量暴露量的 3.4 倍;孕鼠给予磷酸依米他韦 300 mg/kg/日,对胚胎发育无影响,其暴露量约为临床推荐剂量暴露量的 1.4 倍。磷酸依米他韦可透过血乳屏障。

致癌性

尚未完成致癌性试验。

生产企业

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

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