乐派（加替沙星氯化钠注射液）

药理作用

加替沙星为 8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物，体外具有广谱的抗革兰阴性和阳性微生物的活性，其 R-和 S-对映体抗菌活性相同。本品抗菌作用是通过抑制细菌的 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV，从而抑制细菌 DNA 复制、转录和修复过程。

体外试验和临床使用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：

据国外研究资料报道，加替沙星静脉给药的药代动力学参数如下：

静脉注射加替沙星药代动力学参数 <TABLE style = "BORDER-COLLAPSE: collapse" borderColor = #111111 height = 100 width = 828 border = 1> <TBODY> <TR> <TD align = middle width = 113>　 <TD align = middle width = 89 > 峰浓度

(μg/ml) <TD align = middle width = 89 > 达峰时间<SUP>a

(h) <TD align = middle width = 103 > 曲线下面积<SUP>b

(μg·h/ml) <TD align = middle width = 76 > 半衰期

(h) <TD align = middle width = 90 > 分布容积

(L/kg) <TD align = middle width = 90 > 清除率

(ml/min) <TD align = middle width = 90 > 肾清除率

(ml/min) <TD align = middle width = 90 > 尿回收率

(%) <TR> <TD align = middle width = 113 > 200 mg 健康志愿者单剂给药

(n = 12) <TD align = middle width = 89 > 2.2±0.3 <TD align = middle width = 89 > 1.00(0.67,1.50) <TD align = middle width = 103 > 15.9±2.6 <TD align = middle width = 76 > 11.1±4.1 <TD align = middle width = 90 > 1.9±0.1 <TD align = middle width = 90 > 214±36 <TD align = middle width = 90 > 155±32 <TD align = middle width = 90 > 71.7±6.8 <TR> <TD align = middle width = 113 > 多剂给药

(n = 8)<SUP>c <TD align = middle width = 89 > 2.4±0.4 <TD align = middle width = 89 > 1.00(0.67.1.00) <TD align = middle width = 103 > 16.8±3.6 <TD align = middle width = 76 > 12.3±4.6 <TD align = middle width = 90 > 2.0±0.3 <TD align = middle width = 90 > 207±44 <TD align = middle width = 90 > 155±55 <TD align = middle width = 90 > 72.4±16.4 <TR> <TD align = middle width = 113 > 400 mg-健康志愿者单剂给药

(n = 30) <TD align = middle width = 89 > 5.5±1.0 <TD align = middle width = 89 > 1.00(0.50,1.00) <TD align = middle width = 103 > 35.1±6.7 <TD align = middle width = 76 > 7.4±1.6 <TD align = middle width = 90 > 1.5±0.2 <TD align = middle width = 90 > 196±33 <TD align = middle width = 90 > 124±41 <TD align = middle width = 90 > 62.3±16.7 <TR> <TD align = middle width = 113 > 多次剂量

(n = 5) <TD align = middle width = 89 > 4.6±0.6 <TD align = middle width = 89 > 1.00(1.00,1.00) <TD align = middle width = 103 > 35.4±4.6 <TD align = middle width = 76 > 13.9±3.9 <TD align = middle width = 90 > 1.6±0.5 <TD align = middle width = 90 > 190±24 <TD align = middle width = 90 > 161±43 <TD align = middle width = 90 > 83.5±13.8

<TABLE width = 831> <TBODY> <TR> <TD width = 823>a:中位数(最小值,最大值) <TR> <TD width = 823>b:单剂给药,曲线下面积(0-∞);多剂给药(0 = 24) <TR> <TD width = 823>c:肾清除率和尿回收率 n = 7

加替沙星剂量为 200 mg 至 800 mg，连续使用达 14 天，呈线性药代动力学和非时间依赖性。口服或静脉用药后第 3 天时达稳态浓度。400 mg 每天一次，静滴的平均稳态浓度峰值为 4.6 μg／ml，谷值为 O.4 μg／ml。

加替沙星蛋白结合率约为 20％，与浓度无关。加替沙星广泛分布于组织和体液中。唾液中药物浓度与血浆浓度相近，而在胆汁、肺泡巨噬细胞、肺实质、肺表皮细胞层、支气管粘膜、窦粘膜、阴道、宫颈、前列腺液、精液等靶组织的药物浓度高于血浆浓度。

加替沙星无酶诱导作用，不改变自身和其他合用药物的清除代谢。加替沙星在体内代谢极低，主要以原形经肾脏排出。静滴本品后 48 小时，药物原形在尿中的回收率达 70％以上，而其乙二胺和甲基乙二胺代谢物在尿中的浓度不足摄入量的 1％，加替沙星平均血浆消除半衰期 7～14 小时。本品静脉注射后，粪便中加替沙星的原药回收率约 5％，提示加替沙星也可经胆道和肠道排除。

遗传毒性：Ames 试验中本品对多种菌株无致突变作用,但是体外对沙门菌株 TAl02 有致突变作用。中国仓鼠 V79 细胞的基因突变和中国仓鼠 CHL／IU 细胞的遗传学试验结果均为阳性。类似的结果在其它喹诺酮类的药物也可见，这可能是由高浓度下本品对真核生物的Ⅱ型 DNA 拓扑异构酶的抑制作用所致。本品经口和静脉给药的小鼠微核试验，大鼠经口给药的细胞遗传学试验、大鼠经口给药的 DNA 修复试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠经口给予剂量高达 200 mg／kg(以每天全身暴露量[AUC]计,与人最大推荐剂量等效)，对大鼠生育力和生殖无不良反应。大鼠和家兔经口给予剂量分别达 150 mg／kg 和 50 mg／kg(以 AUC 计，约为临床上人体最大推荐剂量的 0.7 和 1.9 倍)，未见有致畸胎作用。但是，大鼠在器官形成期，经口或静脉给予剂量分别达 200 mg／kg 和 60 mg／kg 可引起胎仔骨骼畸形；经口或静脉给予剂量分别 ≥ 150 mg／kg 和 ≥ 30 mg／kg 时，可引起胎仔骨骼骨化延迟，包括出现波形肋骨。提示在此剂量下，有轻度的胎仔毒性。此毒性在其它的喹诺酮类药物也可见。

大鼠在妊娠后期的最初阶段经口给药剂量达 200 mg／kg，并持续给药至哺乳期，可见后期的植入后胚胎丢失增加和新生仔鼠和围生期的死亡率升高。这些发现也提示了本品的胎仔毒性。

致癌性：B6C3F1 小鼠经掺食给药 18 月，雌、雄动物剂量分别为 90 mg／kg 和 8lmg／kg(以 AUC 计，约为临床上人体最大推荐剂量下的 0.13 和 0.18 倍)；Fischer 344 大鼠经掺食给药 2 年，雌、雄动物剂量分别为 139 mg／kg 和 47 mg／kg(以 AUC 计，约为人体最大推荐剂量的 0.81 和 0.36 倍)，结果均未提示本品有促进肿瘤生长的作用，但是雄性动物当剂量达 100 mg／kg(以 AUC 计，约为人体最大推荐剂量的 0.74 倍)时，与对照组相比，可增加巨粒细胞淋巴(LGL)白血病的发生率，尽管这种增加稍高于已有历史性对照的范围，但是并不能认为雄性动物高剂量下的这些发现会影响到本品临床用药的安全性。