泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片）

40 mg；80 mg（按 C₂₈H₃₃N₇O₂计）

年龄小于 18 周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

在 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中的研究

本品单药治疗的安全性基于 1813 例 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者的汇总数据。这些患者在四项随机 III 期研究（ADAURA，术后治疗；FLAURA 和 FLAURA2（单药治疗组），一线治疗；AURA3，仅二线治疗）、两项单臂 II 期研究[AURAex（AURA 扩展研究）和 AURA2（二线及二线以上治疗）]以及一项 I 期研究（AURA1，一线或一线以上治疗）中（见【临床试验】），接受了剂量为 80 mg/天的本品治疗。绝大多数不良反应（ADR）的严重程度为 1 或 2 级。最常报告的药品不良反应有：腹泻（47%）、皮疹（46%）、甲沟炎（34%）、皮肤干燥（32%）和口腔黏膜炎（24%）。3 级和 4 级不良反应的发生率分别为 9.2% 和 0.2%。在以每日 80 mg 的方案接受本品治疗的患者中，因不良反应减量的患者占 3.6%。有 4.7% 的患者因为不良反应而停药。已有 284 例分别来自 FLAURA、AURA3、AURA17（中国主导的 II 期单臂研究，二线及二线以上治疗）和 AURA18（中国 I 期药代动力学研究）研究的中国患者，77 例来自 ADAURA 研究的中国患者，以及 65 例来自 FLAURA2 研究的中国患者接受了本品单药治疗（见【临床试验】和【临床药理】）。观察到的中国患者安全性特征与全球人群总体一致。

在含铂放化疗后接受本品（80 mg，每日一次）治疗的安全性基于 143 例 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的数据。该治疗方案具有可管理的安全性，与本品单药治疗和含铂放化疗后已知的安全性特征一致。大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级，大多数并未导致剂量降低或停药。

本品与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗的安全性基于 276 例 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者数据，并且安全性特征与本品单药治疗以及培美曲塞和铂类化疗药物的已知安全性特征一致。

上述临床研究中排除了存在间质性肺疾病（ILD）、药物诱导的 ILD、需类固醇药物治疗的放射性肺炎病史或任何临床活动性 ILD 证据的患者。上述研究中排除了静息心电图（ECG）检查显示节律和传导异常具有临床意义的患者（例如 QTc 间期大于 470ms）。筛选期时，对患者进行 LVEF 评价，此后每 12 周评价一次。

本品与赛沃替尼联合治疗的安全性信息详见赛沃替尼产品说明书。

不良反应列表

按发生率列出的不良反应列表见表 2，表 2 中的数据尽可能基于 ADAURA、FLAURA、FLAURA2、AURA3、AURAex、AURA2 和 AURA1 研究中的 1813 例接受本品 80 mg/天单药治疗的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，汇总数据集中具有可比性的不良事件报告中的发生率。

不良反应根据 MedDRA 的系统器官分类（SOC）进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对药品不良反应进行了排列，其中发生频率最高的反应居首。在每个发生频率类别内则按严重程度的降序对不良反应进行了排列。此外，我们还依据 CIOMSIII 的概念对每项不良反应相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不详（根据现有数据无法估计）。

上市后收到了心律失常（包括尖端扭转型室速）、射血分数降低、心力衰竭等心脏不良反应的报告。

特定不良事件描述

在 ADAURA、FLAURA、FLAURA2 和 AURA 的系列研究中，接受本品单药治疗的 1813 例患者中，出现间质性肺疾病（ILD）或 ILD 样不良反应（如非感染性肺炎）的患者有 4.0%（1.4% ≥ CTCAE3 级，包括 0.4%（n = 7）报告死亡），361 名中国患者中有 1.4%（0.8% ≥ CTCAE3 级，无死亡事件）。ILD 或 ILD 样不良反应在全球人群的中位发生时间为 2.8 个月（见【注意事项】）。在 FLAURA2 研究中，接受本品与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗的 276 例患者中，3.3% 报告 ILD 或 ILD 样不良反应，其中 0.4%（n = 1）报告死亡。FLAURA2 研究的联合治疗组中，14.9% 日本裔患者和 1.7% 非亚裔患者出现了 ILD；FLAURA2 研究联合治疗组中非日本裔亚洲患者均未发生 ILD 事件。从首次给药至发生 ILD 或 ILD 样不良反应的中位时间为 5.3 个月。

在 ADAURA、FLAURA、FLAURA2 和 AURA 系列研究中接受本品 80 mg 单药治疗的 1813 名患者中，1.1% 的患者（n = 20）发生 QTc 间期延长，并超过了 500ms，有 4.3% 的患者（n = 78）的 QTc 间期较基线值延长了 60ms 以上。对本品进行的一项药代动力学/药效学分析预测，QTc 间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。在 ADAURA、FLAURA、FLAURA2 和 AURA 系列研究中无 QTc 相关心律失常报告（见【注意事项】）。上市后收到了心律失常（包括尖端扭转型室速）的报告。

在 ADAURA、FLAURA、FLAURA2（单药治疗组）和 AURA 系列研究中的 1813 例患者中，46.6% 的患者报告腹泻，其中 36.6% 为 1 级，8.6% 为 2 级，1.4% 为 3 级；没有 4 级或 5 级事件的报告。0.5% 的患者需要降低剂量，1.9% 的患者中断用药，0.2% 的患者终止用药。至事件发生的中位时间为 22 天。

在接受本品治疗的患者中观察到白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板的中位实验室计数早期减少，其后随时间变化保持稳定并保持在正常值下限以上。报告了白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症的不良事件，其中大部分的严重程度为轻度或中度并且未导致剂量中断。

在临床研究中，接受本品单药治疗的具有基线和至少 1 次随访 LVEF 评估的患者中，4.2%（65/1557）发生左心室射血分数（LVEF）下降 ≥ 10%，且下降至<50%。上市后收到了射血分数降低、心力衰竭的报告。

特殊人群

在 ADAURA、FLAURA、FLAURA2 和 AURA 系列研究中（本品单药治疗；N = 1813），有 42% 的患者年龄达 65 周岁或以上，11% 的患者年龄在 75 周岁或以上。和年龄较轻的患者（<65 岁）相比，年龄 ≥ 65 岁的患者出现导致研究药物剂量调整（暂停用药或减量）的不良反应的人数更多（14%vs.10%）。报道的不良反应类型两者类似，与年龄无关。与年龄较轻的患者相比，老年患者出现的 3 级或以上的不良反应更多（11%vs.9%）。总体来看，老年和年轻患者之间的有效性并无差异。

药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要，以保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。

对活性成份或任何辅料过敏。

本品不得与圣约翰草一起服用（见【药物相互作用】）。

奥希替尼是表皮生长因子受体（EGFR）的激酶抑制剂，与 EGFR 某些突变体（T790M、L858R 和外显子 19 缺失）不可逆性结合的浓度较野生型低约 9 倍。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550 和 AZ5104，约占原形化合物的 10%），其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550 的效力与奥希替尼相似，而 AZ5104 对 EGFR 外显子 19 缺失和 T790M 突变（约 8 倍）及野生型（约 15 倍）的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制 HER2、HER3、HER4、ACK1 和 BLK 的活性。

在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带 EGFR 突变（T790M/L858R、L858R、T790M/外显子 19 缺失和外显子 19 缺失）的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型 EGFR 基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服给药后，奥希替尼分布于多个动物种属（猴、大鼠和小鼠）的脑组织中，脑与血浆药物浓度 AUC 比约为 2。这些数据与在 EGFR 突变小鼠颅内转移异种移植模型（PC9；外显子 19 缺失）临床前研究中观察到奥希替尼治疗组动物与对照药物治疗组相比肿瘤消退和生存期延长的结果一致。

药代动力学

本品的药代动力学参数在健康受试者和 NSCLC 患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为 14.3L/h，表观分布容积为 918L，终末半衰期约为 44 小时。在 20 至 240 mg 的剂量范围内，本品的 AUC 和 C_max与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服 15 天后达到稳态，暴露蓄积量约为 3 倍。稳态时，循环血浆浓度在 24 小时的给药间期内通常会保持在 1.6 倍的范围之内。

口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位 t_max（最小值-最大值）6（3-24）小时达到，部分患者在给药后的首个 24 小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以 80 mg 剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响（AUC 增加了 6%（90%CI-5，19），而 C_max下降了 7%（90%CI-19，6））。健康志愿者服用奥美拉唑 5 天，胃内 pH 值升高后给予本品 80 mg 片剂，本品暴露量并未受到明显影响（AUC 和 C_max分别增加了 7% 和 2%），且暴露量比值的 90%CI 也在 80-125% 的限值之内。

经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积（V_ss/F）为 918L，提示药物在组织内有广泛分布。本品体外血浆蛋白结合率为 94.7%（游离型 5.3%）。研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。

体外研究提示，奥希替尼主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢。其中 CYP3A4 介导的代谢可能为次要途径。此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550 和 AZ5104）；AZ7550 和奥希替尼具有相似的药理学性质，而 AZ5104 对突变型和野生型 EGFR 均有更强的效力。服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位 t_max（最小值-最大值）分别为 24（4-72）和 24（6-72）小时。在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的 0.8%，上述两种代谢产物分占 0.08% 和 0.07%，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据 AUC，AZ5104 和 AZ7550 暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的 10%。

奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少 12 种成份，其中有 5 种成份所占总剂量的比例超过 1%，在这些成份中，本品原型、AZ5104 和 AZ7550 分别约占给药剂量的 1.9%、6.6% 和 2.7%，而一种半胱氨酸加合物（M21）和一种未知代谢产物（M25）则分别约占 1.5% 和 1.9%。

体外研究显示，奥希替尼是一种 CYP3A4/5 的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 2E1 的竞争性抑制剂。根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏本品并不是 UGT1A1 和 UGT2B7 的抑制剂。本品还可能对肠道内的 UGT1A1 产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响尚属未知。

本品以 20 mg 的剂量单次口服给药后，截止第 84 天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的 67.8%（1.2% 为原型药物），从尿液中收集的剂量占总剂量的 14.2%（0.8% 为原型药物）。奥希替尼原型约占消除总量的 2%，其中经尿液和粪便消除的分别占 0.8% 和 1.2%。

体外研究显示，奥希替尼不是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、OCT2 和 MATE2K 产生抑制作用。

体外研究显示，奥希替尼是 P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种 BCRP 和 P-gp 的抑制剂。但是，尚未对除 CYP3A4 之外的 PXR 调控的酶相互作用进行过研究（见【药物相互作用】）。

在一项群体药代动力学分析中（n = 1367），未发现预测的稳态暴露量（AUC_ss）与下列因素存在临床显著性的关系：患者的年龄（范围：25 至 91 岁）、性别（65% 女性）、种族（含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人）、治疗线数和吸烟状态（当前吸烟者 34 名，戒烟者 419 名）。群体 PK 分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重（61 kg）下的 AUC_ss相比，在 88 kg 至 43 kg 的范围内，奥希替尼的 AUC_ss会出现小于 20% 的改变（95% 至 5% 分位值）。如果将体重的极端值考虑在内，则从<43 kg 至>88 kg，代谢产物 AZ5104 的比值范围从 11.8% 至 9.6% 不等，而 AZ7550 比值范围则从 12.8% 至 8.1% 不等。基于群体 PK 分析，发现血清白蛋白是一项很有意义的协变量，和基线中位白蛋白（39 g/L）下的 AUCss 相比，在 29 至 46 g/L 的白蛋白范围（95% 至 5% 分位值），奥希替尼的 AUC_ss会出现<30% 的变化。上述因体重或基线白蛋白差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。

奥希替尼主要经过肝脏消除。在临床试验中，与肝功能正常患者（n = 10）相比，轻度肝功能损害（ChildPughA，n = 7）或中度肝功能损害（ChildPughB，n = 5）患者在单次服用本品 80 mg 后暴露量并未增加。依据群体 PK 分析，肝功能指标（ALT、AST 和胆红素）和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的 PK 有影响。已开展的临床研究排除了 AST 或 ALT>2.5x 正常值上限（ULN）的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致，>5.0xULN 或总胆红素>1.5xULN 的患者。基于一项 134 名轻度肝功能损害患者、8 名中度肝功能损害患者和 1216 名肝功能正常患者的药代动力学分析，三类患者本品的暴露量相似。尚无重度肝功能损害患者服用本品的数据（见【用法用量】）。

在一项临床研究中，与肾功能正常的患者（CLcr 大于或等于 90 mL/min；n = 8）相比，重度肾功能不全的患者（CLcr15 至小于 30 mL/min；n = 7）单次 80 mg 剂量的本品口服后，显示 AUC 增加 1.85 倍（90％CI；0.94，3.64），C_max增加 1.19 倍（90％CI：0.69，2.07）。此外，基于 593 名轻度肾功能损害患者（CLcr60 至<90 mL/min）、254 名中度肾功能损害患者（CLcr30 至<60 mL/min）、5 名重度肾功能损害患者（CLcr15 至<30 mL/min）和 502 名肾功能正常的患者（大于等于 90 mL/min）的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。临床研究中未纳入 CLcr ≤ 10 mL/min 的患者。

在一项针对 EGFR 突变阳性 NSCLC 伴脑转移患者（n = 4）的微剂量 PET 研究中，在中位 T_max（22 分钟）时，观察到奥希替尼脑渗透和分布，到达大脑的平均 C_max为注射剂量的 1.5%。这与在健康志愿者研究中观察到的结果相似（n = 7；T_max：11 分钟；C_max：到达大脑的 C_max为注射剂量的 2.2%）。

AURA18（n = 31）是一项在既往接受了已批准上市的 EGFR-TKI（接受或未接受其他化疗方案）治疗后疾病进展的局部晚期或转移性 NSCLC 中国患者中开展的 I 期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量（40 mg 和 80 mg）的药代动力学特征。

奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。单次和多次给药后观察到奥希替尼（40 mg 到 80 mg）的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率（单次给药后 14.2L/小时以及多次给药后 15.3L/小时）并且分布广泛（1113L）。

奥希替尼单次给药后，半衰期大约为 40 小时，给药 15 天达到稳态。多次给药后达到稳态（第 2 周期第 1 天）时，暴露量蓄积大约为 3.3 倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物 AZ5104 和 AZ7550 稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的 12% 到 15% 循环。

同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验（ADAURA）中，证实本品用于已行肿瘤全切除术（既往接受或未接受辅助化疗）且 EGFR 突变阳性（外显子 19 缺失或 L858R 置换突变）NSCLC 患者的疗效和安全性。

肿瘤可完全切除的患者（IB-IIIA，AJCC 第 7 版肿瘤分期）在从手术和/或所提供的标准辅助化疗中恢复后，按照 1：1 比例随机接受本品 80 mg 口服给药，每日一次，或接受安慰剂给药。

主要疗效结果指标是基于研究者评估的无病生存期（DFS）。其他疗效结果指标包括 DFS 率、总生存期（OS）、OS 率和 SF-36 健康相关生活质量（HRQoL）恶化时间。

共 682 例患者被随机分配至奥希替尼治疗组（n = 339）或安慰剂治疗组（n = 343）。总体上，患者中位年龄为 63 岁（范围：30-86 岁）， ≥ 65 岁的患者（44.2%）；女性（70%）；亚洲人（64%），从未吸烟者（72%）。基线 WHO 体力状况评分为 0（64%）或 1（36%）；IB 期（31%），II 期（34%），IIIA 期（35%）。就 EGFR 突变状态而言，19 号外显子缺失突变（55%），21 号外显子 L858R 置换突变（45%）；9 例患者（1%）还合并原发 T790M 突变。大多数患者（60%）在随机分组前接受辅助化疗（26%IB 期；71%IIA 期；73%IIB 期；80%IIIA 期）。

II-IIIA 期的患者人群和总体（IB-IIIA 期）患者人群已进行了 DFS 分析。ADAURA 研究证实，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险观察到达统计学显著性和具有临床意义的降低。对于 II-IIIA 期的患者人群，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了 83%（奥希替尼组中位 DFS 为未达到（NC）安慰剂组中位值 DFS 为 19.6 个月，HR = 0.17，99.06%CI：0.11，0.26；P<0.0001）。对于总体（IB-IIIA）患者人群，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了 80%（奥希替尼组中位 DFS 未达到（NC），安慰剂组为 27.5 个月，HR = 0.20，99.12%CI：0.14，0.30；P<0.0001）。

总生存期 OS 的最终分析显示，与安慰剂组患者相比，接受奥希替尼治疗的患者的 OS 具有高度统计显著性和临床意义的改善。对于 II-IIIA 期患者人群（成熟度 21.3%；HR = 0.49；95.03%CI：0.33，0.73；p = 0.0004）和总体患者人群（IB-IIIA；成熟度 18.2%；HR = 0.49；95.03%CI：0.34，0.70；p<0.0001），患者的死亡风险降低了 51%。在总体患者人群（IB-IIIA）中，两个治疗组的删失患者的中位随访时间均为 61.5 个月。

研究者评估的 ADAURA 疗效结果的总结请见表 3 和表 4，II-IIIA 期患者和总体（IB-IIIA 期）患者人群的 DFS 和 OSKaplan-Meier 曲线图分别见图 1 至图 4。

奥希替尼与安慰剂相比在所有预先规定的亚组（有足够时间进行分析用于分析的事件数量充足）中均观察到一致的 DFS 获益，包括种族、年龄、性别和 EGFR 突变类型（外显子 19 缺失或 L858R 置换突变）亚组。

探索性分析结果显示，本品治疗组和安慰剂组中疾病复发时存在 CNS 复发的患者分别为 5 例患者（1.5%）和 34 例患者（10%）。

中国队列的结果与全球结果一致。

在随机、双盲、活性药物对照研究（FLAURA）中，已经证明本品用于治疗 EGFR 突变阳性、不能接受根治性手术或放疗、且既往未针对晚期疾病接受过全身治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性。通过当地或中心实验室检测确定，要求患者肿瘤组织样本具有已知与 EGFR-TKI 敏感性相关的两种常见 EGFR 突变（Ex19del 或 L858R）之一。

全球队列患者按 1：1 比例随机接受本品（n = 279，口服 80 mg，每日一次）或 EGFR-TKI 对照药（n = 277；口服吉非替尼 250 mg，每日一次或口服厄洛替尼 150 mg，每日一次）。随机分组按 EGFR 突变类型（Ex19del 或 L858R）和种族（亚洲人或非亚洲人）进行分层。患者接受研究治疗直至不能耐受治疗，或研究者确定患者不再有临床获益。对于接受 EGFR-TKI 对照药的患者，如果肿瘤样本检测 T790M 突变呈阳性，则允许进展后交叉至接受开放标签的本品治疗。主要疗效终点为研究者按照 RECISTv1.1 评估的无进展生存期（PFS）。

全球队列人群的基线人口学和疾病特征为：中位年龄 64 岁（范围 26-93 岁）、 ≥ 75 岁（14%）、女性（63%）、白种人（36%）、亚洲人（62%）、从未吸烟者（64%）、WHO 体力状况为 0 或 1（100%）、骨转移（36%）、胸外脏器转移（35%）、CNS 转移（21%，根据基线时 CNS 病灶部位、病史、和/或既往针对 CNS 转移的手术和/或放疗确定）。

与 EGFR-TKI 对照药相比，本品显示出具有临床意义和统计学意义的 PFS 改善（奥希替尼组和对照组中位值分别为 18.9 个月和 10.2 个月，HR = 0.46，95%CI：0.37，0.57；P<0.0001）。研究者评估的本品疗效结果总结请见表 6，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 7。在总生存期的最终分析时（58% 成熟度），HR0.799 的结果显示有利于本品达到统计学显著性的改善（95.05%CI：0.641，0.997）（表 6 和图 8）。与接受 EGFR-TKI 对照药的患者（分别为 83%、71%、59% 和 44%）相比，接受本品治疗的患者在 12、18、24 和 36 个月的存活比例更高（分别为 89%、81%、74% 和 54%）。对进展后终点的分析表明，后续各线治疗后仍保持 PFS 获益。

相对 EGFR-TKI 对照药，本品 PFS 获益在所有预先规定的亚组分析中均一致，包括种族、年龄、性别、吸烟史、入选研究时 CNS 转移状态以及 EGFR 突变类型（外显子 19 缺失或 L858R）。

FLAURA 研究中 CNS 转移患者的疗效数据

对于发生 CNS 转移的患者，不需要类固醇治疗、以及完成针对性治疗和类固醇治疗后神经状态稳定至少 2 周的患者可以随机分配至 FLAURA 研究中。在 FLAURA 研究中 128/556（23%）例经 BICR 评估基线时脑部扫描具有 CNS 转移的亚组患者中，通过 RECISTv1.1 评估确定的 CNS 疗效已经证明 CNSPFS 具有统计学显著意义的改善（HR = 0.48，95%CI0.26，0.86；P = 0.014），见表 7。

在 FLAURA 研究基线无 CNS 病灶的患者亚组中，与 EGFR-TKI 对照药组相比，奥希替尼组出现新的 CNS 病灶的患者数较少（分别为 7/226[3.1%]和 15/214[7.0%]）。

使用 EORTCQLQ-C30 及其肺癌模块（EORTCQLQ-LC13）通过电子方法收集患者自报的症状和健康相关生活质量（HRQL）。

从基线至第 9 个月收集的数据显示，本品和 EGFR-TKI 对照药组中五个预先规定的主要 PRO 症状（咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳和食欲减退）以及大多数身体机能和整体健康状况/HRQL 的改善相似。

中国队列的结果与全球结果一致。

在一项开放标签、随机对照研究（FLAURA2）中，已经证明了本品与培美曲塞和铂类化疗药物联合用于治疗既往晚期疾病阶段未接受过全身治疗的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。通过当地或中心检测确定，要求患者肿瘤组织样本具有两种常见 EGFR 突变之一（Ex19del 或 L858R）。

患者随机（1：1）分配至以下治疗组之一：

按人种（中国人/亚洲人 vs.非中国人/亚洲人 vs.非亚洲人）、WHO 体能状态（0vs.1）和组织检测所用方法（中心 vs.当地实验室）分层进行随机分组。患者接受研究治疗直至不能耐受治疗，或研究者确定患者不再有临床获益。

主要终点为研究者根据 RECIST1.1 标准评估的 PFS。其他有效性终点包括 OS、研究者评估的 ORR、DoR、疾病控制率（DCR）、缓解深度、PFS2、TFST 和 TSST。还分析了 BICR 评估的 CNSPFS、CNSORR、CNSDoR 和 CNS 缓解深度，以及 PRO。

总体研究人群的基线人口学和疾病特征为：中位年龄 61 岁（范围 26-85 岁）、 ≥ 75 岁（8%）、女性（61%）、亚洲人（64%）、白人（28%）、未吸烟者（66%）。所有患者的 WHO 体能状态均为 0 或 1；49% 患者有骨转移，53% 患者有胸外转移，20% 患者有肝脏转移。41% 患者有 CNS 转移（研究者根据基线时 CNS 病灶部位、病史，和/或既往手术治疗，和/或既往对 CNS 转移的放疗进行确认）。

与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗组的 PFS 出现具有临床意义和统计学意义的改善（51% 成熟度；HR = 0.62，95%CI：0.49，0.79；P<0.0001；PFS 中位时间分别为 25.5 个月和 16.7 个月）。基于 DCO2024 年 01 月 08 日的最新 OS 分析显示 HR 为 0.75，该 OS 数据显示了与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物有获益的趋势（41% 成熟度；95%CI：0.57，0.97；p = 0.0280），尚未达到正式的统计学显著性差异。

研究者评估的 FLAURA2 全球队列有效性结果总结请见表 8，PFS 和 OS 的 KaplanMeier 曲线分别请见图 9 和图 10。

基于 BICR 评估进行了 PFS 敏感性分析，结果显示奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗的中位 PFS 为 29.4 个月，而奥希替尼单药治疗为 19.9 个月。该分析表明显示与研究者评估的有效性结果一致（HR0.62；95%CI：0.48，0.80；名义 P = 0.0002）。

与奥希替尼单药治疗相比，在预先规定进行分析的亚组中奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗的 PFS 获益均一致，这些亚组包括种族、年龄、性别、吸烟史、入选研究时 CNS 转移状态以及 EGFR 突变类型（外显子 19 缺失或 L858R）。

与基线相比，奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗组靶病灶大小的最佳百分比变化中位值为-53%（范围：-100% 至 20%），奥希替尼单药治疗组为-50%（范围：-100% 至 40%）。

与随机分配至奥希替尼单药治疗的患者相比，随机分配至奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗作为一线治疗的患者的 PFS2、TFST 和 TSST 均出现具有临床意义的改善。对这些进展后终点的分析表明，PFS 获益在后续多线治疗中很大程度上得以保留。

FLAURA2 研究中关于 CNS 转移的有效性数据

针对无症状 CNS 转移且不需要类固醇激素治疗的患者，以及在完成根治性手术治疗和类固醇激素治疗至少两周后神经系统状态稳定的或者，均符合随机入组 FLAURA2 研究的资格。所有患者均在基线时已进行脑部扫描。BICR 使用修订的 RECIST 标准对这些扫描结果进行评估后，分成两个亚组，即一个由 222/557 例（40%）有 CNS 可测量病灶和/或不可测量病灶患者组成的亚组（cFAS）以及另一个由 78/557 例（14%）有 CNS 可测量病灶患者组成的亚组（cEFR）。FLAURA2 研究中 BICR 评估的 CNS 有效性显示，与奥希替尼单药治疗组患者相比，在 cFAS 和 cEFR 两个亚组中，奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗组患者的 CNSPFS 出现具有临床意义的改善（cFAS 组：27% 成熟度；HR = 0.58，95%CI0.33，1.01；名义 P = 0.0548；cEFR 组：37% 成熟度；HR = 0.40，95%CI0.19，0.84；名义 P = 0.0157）。CNS 有效性数据总结请见表 9。

与基线相比，奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗组的 CNS 靶病灶大小的最佳百分比变化中位值为-94%（范围：-100% 至 7%），奥希替尼单药治疗组为-61%（范围：-100% 至 68%）。

在 FLAURA2 研究中，根据患者入组时的 CNS 转移状态（通过研究者基于基线时 CNS 病灶部位、病史和/或既往对 CNS 转移的手术和/或放疗进行确定）进行了预先规定的 PFS 亚组分析。与奥希替尼单药治疗组相比，无论入选研究开始时的 CNS 转移状态如何，均观察到奥希替尼与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗组患者的 PFS 改善。按入选研究时 CNS 转移状态分列的 PFSKaplan-Meier 曲线请见图 11。

两组患者报告的身体机能和总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）均未出现具有临床意义的变化。

中国队列的结果与全球结果一致。

一项随机、开放标签、III 期对照研究（AURA3）证实了本品治疗对正在接受或已接受过 EGFR-TKI 治疗的疾病已进展局部晚期或转移性 T790MNSCLC 患者的疗效和安全性。在随机化前，要求所有患者均在中心实验室采用罗氏 cobasEGFR 突变检测确诊为肿瘤组织 EGFRT790M 突变阳性的 NSCLC。并且使用筛选期间所采集血浆样本中提取的 ctDNA 评估了 T790M 突变状态。主要疗效结果为研究者评估的 PFS。其它疗效结果指标包括由研究者评估的 ORR、DoR 和 OS。

患者以 2：1（奥希替尼：含铂类二联化疗）的比例随机化，接受本品（n = 279）或含铂类二联化疗（n = 140）。按照种族进行随机化分层（亚洲人和非亚洲人）。奥希替尼组的患者接受 80 mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治疗或研究者认为其不再有临床获益时。化疗是在每个疗程（21 天）的第 1 天接受培美曲塞 500 mg/m²联合卡铂 AUC5 或培美曲塞 500 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²，共 6 个疗程。接受 4 个疗程含铂类化疗药物的治疗后疾病无进展的患者可继续接受培美曲塞治疗（每个 21 天疗程的第 1 天接受培美曲塞 500 mg/m²）。化疗组中出现客观影像学进展的患者（由研究者判定及经独立中心影像审核委员会确认）可获得开始使用本品治疗的机会。

总体研究人群的基线人口学和疾病特征为：中位年龄 62 岁， ≥ 75 岁患者占 15%，女性占 64%，白种人占 32%，亚洲人占 65%，非吸烟者占 68%，WHO 体力状况评分为 0 或 1 的患者占 100%。54% 的患者有胸外内脏转移，其中包括 34% 的 CNS 转移（根据基线时的 CNS 病灶、病史和/或既往对 CNS 转移灶的手术和/或放疗确定）和 23% 的肝转移。42% 的患者有骨转移。

AURA3 研究证实，接受本品治疗的患者与化疗患者比较，PFS 的改善具有显著的统计学意义。研究者评估的 AURA3 疗效结果总结请见表 10，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线请见图 12。OS 最终分析（达到 67% 成熟度时实施）的结果表明，两个治疗组间不存在具有统计学意义的差异未达到统计学显著性。此时，随机分配至化疗组的 99 例患者（71%）交叉接受本品治疗。

PFS 敏感性分析由 BICR 实施，结果表明，本品的中位 PFS 为 11.0 个月，而化疗的中位 PFS 为 4.2 个月。该分析与研究者评估一致的疗效（HR0.28；95%CI：0.20，0.38）。

在依据种族、年龄、性别、吸烟史和 EGFR 突变（外显子 19 缺失和 L858R 突变）预先设定的所有亚组中，接受本品治疗的患者与接受化疗的患者之间的 PFS 在各亚组中均出现具有临床意义的改善，且 HR 低于 0.50。

AURA3 研究中 CNS 转移患者的疗效数据

在研究治疗开始前至少稳定 4 周且无需接受类固醇激素治疗的无症状性脑转移患者可参与本研究。BICR 根据 RECISTv1.1 标准对基线时脑部影像学检查显示 CNS 转移的 116/419 例（28%）患者亚组实施了 CNS 疗效评估，结果总结请见表 11。

使用 EORTCQLQ-C30 及其肺癌模块（EORTCQLQ-LC13）采集患者报告的临床结果和 HRQL 的电子数据。

整个研究期间（从随机化起直至 6 个月）奥希替尼组在 5 个预先规定的主要 PRO 症状（食欲减退、咳嗽、胸痛、呼吸困难和疲劳）相对基线平均变化上相比化疗组改善，且差异具有统计学意义，由此证实，本品与化疗相比可改善患者报告的肺癌症状。研究期间，接受本品治疗的患者与化疗患者相比，EORTC-C30 问卷的总体健康状况和身体机能改善大于等于 10 分的比例更高，差异具有临床意义。

在具有 EGFRT790M 突变阳性的非小细胞肺癌且既往接受过一种或一种以上全身治疗（包括一种 EGFR-TKI）出现进展的患者中进行了两项单臂、开放标签的临床研究，分别为 AURAex（II 期扩展队列[n = 201]）和 AURA2（n = 210）。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室采用罗氏 cobas®EGFR 突变检测为肿瘤组织 EGFRT790M 突变阳性的 NSCLC。还使用从筛选期间采集的血浆样本中提取的 ctDNA，回顾性地评估了 T790M 突变状态。所有患者接受本品每日 80 mg 的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于 BICR 根据 RECISTv1.1 评价的 ORR。次要疗效终点包括：DoR 和 PFS。

总体研究人群（AURAex 和 AURA2）的基线特征有：中位年龄 63 岁；13% 的患者年龄 ≥ 75 岁；女性（68%）；白种人（36%）；亚洲人（60%）。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31% 的患者（N = 129）既往接受过 1 种治疗（仅 EGFR-TKI 治疗），69% 的患者（N = 282）接受过 2 种或 2 种以上既往治疗。72% 的患者从不吸烟，100% 患者的 WHO 体力状况评分为 0 或 1 分，59% 的患者有胸腔外的内脏转移，包括 39% 的患者有 CNS 转移（根据基线时的 CNS 病灶、病史和/或针对 CNS 转移的既往手术和/或放疗确定），29% 的患者有肝转移。47% 的患者有骨转移。PFS 的中位随访时间为 12.6 个月。

在 411 例既往接受过治疗的 EGFRT790M 突变阳性患者中，盲态独立中心审核委员会（BICR）评估的总 ORR 为 66%（95%CI：61，71）。在由 BICR 确定缓解的患者中，中位 DoR 为 12.5 个月（95%CI：11.1，NE）。在 AURAex 研究和 AURA2 研究中，BICR 评估的 ORR 分别为 62%（95%CI：55，68）和 70%（95%CI：63，77）。中位 PFS 为 11.0 个月，95%CI（9.6，12.4）。

在所有预先定义的亚组（治疗线数、种族、年龄和地区）分析中，BICR 评估的客观缓解率都超过 50%。

在缓解可评价的人群中，85%（223/262 例）在首次影像学扫描时（6 周）出现了疾病缓解；94%（247/262 例）在第 2 次影像学扫描时（12 周）出现了疾病缓解。

II 期研究（AURAex 和 AURA2）中的 CNS 转移患者疗效数据

在基线时脑部影像学检查中确定有可测量 CNS 转移灶的 50 例患者（从 411 名中检查出）亚组中，BICR 依据 RECISTv1.1 标准实施了 CNS 疗效评估。观察到 CNSORR 为 54%（27/50 例患者；95%CI：39.3，68.2），上述缓解中，12% 的患者为完全缓解。

尚未在 EGFRT790Mdenovo 突变的 NSCLC 患者中进行临床研究。

既往接受过治疗的 T790M 阳性 NSCLC 患者-AURA17 研究

AURA17（n = 171）是一项 II 期、开放标签、单臂研究，在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（IIIB-IV 期）、具有 EGFR 敏感型基因突变（EGFRm）和 EGFRT790M 突变阳性、既往接受过已批准的 EGFR-TKI 药物治疗后出现疾病进展的患者中，评估奥希替尼（80 mg，口服，每日一次）的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对 EGFRT790M 突变状态进行检测（研究中采用罗氏 cobasEGFR 突变检测确定肿瘤组织的 T790M 突变状态）。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核（BICR）通过 RECISTv1.1 版本评估的客观缓解率（ORR）。有效性次要目的是评估缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

AURA17 患者的基线特征如下：本研究中大部分患者为女性患者（117/171[68.4%]例）、亚洲患者（168/171[98.2%]例）和中国患者（148/171[86.5%]例）。研究入选时患者中位年龄为 60.0 岁（范围：26-82 岁）， ≥ 50 且<65 岁年龄组患者比例最大（79/171[46.2%]例患者）。31.6% 的患者（N = 54）既往接受过 1 种治疗（仅 EGFR-TKI 治疗），68.4% 的患者（N = 117）接受过 2 种或 2 种以上既往治疗。大部分患者为转移性 NSCLC（168/171[98.2%]例患者）、组织学类型腺癌（165/171[96.5%]例患者）并且 WHO 体能状况为 1（145/171[84.8%]例患者）。基于基线时靶病灶（TL）长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为 67.5 mm（sd，34.08），且大部分患者基线 TL 大小为 40 至 79 mm（76/171[44.4%]例患者）。多数患者有内脏转移（141/171[82.5%]例患者）。中位随访时间为 7.0 个月。表 12 总结了 AURA17 研究的疗效。

在研究治疗开始前至少 4 周内，无需类固醇药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。有 23/171（26%）例患者经 BICR 根据基线脑部影像学评估具有可测量病灶的 CNS 转移。由 BICR 根据 RECISTv1.1 标准评估的 CNS 疗效总结如下：CNS 客观缓解率（CNSORR）为 69.6%（95%CI：47.1%，86.8%），其中一例（4.3%）患者为完全缓解（CR）；CNS 疾病控制率（CNSDCR）为 91.3%（95%CI：72.0%，98.9%）；中位 CNS 持续缓解时间（CNSDoR）为 11.1 月（95%CI：8.2，不可计算）；中位 PFS 在 CNS 数据分析的时间点尚未达到。

采用 EORTCQLQ-C30 及其肺癌模块（EORTCQLQ-LC13）通过电子方法收集患者报告的症状和健康相关生活质量（HRQL）。

观察到关键性肺癌相关症状（咳嗽、胸痛、呼吸困难、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛）、疼痛用药和总体健康状况/QoL 出现迅速改善（QLQ-LC13：1 或 2 周内，QLQ-C30：6 周内），并在至第 48 周的大多数随访时间点和部分超出范围的时间点（接下来几周内参与者数量较低）持续改善。

SACHI 研究是一项在经一线 EGFR-TKI 治疗失败伴 MET 扩增的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者中进行的多中心、随机、对照、开放的 III 期研究，评价赛沃替尼联合奥希替尼对比培美曲塞联合铂类治疗的疗效和安全性。

既往经证实存在 EGFR 敏感突变且经一线 EGFR-TKI 治疗失败后伴 MET 扩增的局部晚期或转移性（IIIB-IV 期）非鳞非小细胞肺癌患者，应有至少 1 个可测量病灶（根据 RECIST1.1 标准），根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 或 1 分。主要排除接受过除 EGFR-TKI 以外的针对晚期非鳞状 NSCLC 系统抗肿瘤治疗，存在脑膜转移、脊髓压迫、或活动性脑转移（无症状且不需要皮质类固醇激素或抗癫痫治疗的脑转移患者可入选），存在严重的心脑血管疾病、活动性感染、间质性肺炎等患者。

本研究中 MET 扩增定义为中心实验室 FISH 平台确认 MET 基因拷贝数（GCN） ≥ 5 或 MET/CSP7 ≥ 2（针对一或二代 EGFR-TKI 治疗 PD 后 EGFRT790M 阴性的患者）或中心实验室 FISH 平台确认 METGCN ≥ 10（三代 EGFR-TKI 治疗 PD 后的患者）。 

分层因素：脑转移（有或无）、既往是否使用过三代 EGFR-TKI（是或否）、EGFR 突变类型（外显子 19 缺失或 L858R 或其他）。

按 1：1 随机分配进入以下治疗组：

研究治疗以 21 天为一个治疗周期。采用 RECIST1.1 进行肿瘤评估，每 6 周±7 天进行一次，48 周后每 12 周±7 天评估一次，直至疾病进展、死亡、开始其他抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、研究终止，以先发生者为准。依据研究者评估患者是否能获益确定治疗结束时间。对照组患者在研究者评估疾病进展后，经 IRC 确认后可根据研究者判断及患者意愿交叉接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗。

本研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期，分别基于既往未使用过三代 EGFR-TKI 人群和意向治疗（ITT）人群分析。采用层级检验，先检验既往未使用过三代 EGFR-TKI 人群的无进展生存期，若该终点在两组间有统计学差异，则继续检验 ITT 人群的无进展生存期。次要疗效终点包括 IRC 评估的无进展生存期、总生存期等。

研究共随机入组 211 例患者，均纳入 ITT 人群。患者中位年龄为 60.5 岁，男性患者占比 44.5%，汉族占 97.6%。基线时的中位体重为 60.0 kg，87.2% 的患者体重 ≥ 50 kg；基线时 ECOG 体力状况评分为 1 分占 73.9%。98.6% 首次病理诊断为腺癌。所有患者均携带 EGFR 突变，51.2% 突变类型为 L858R、37.9% 为外显子 19 缺失、10.9% 为其他；所有患者均经中心实验室检测确认伴 MET 扩增。96.7% 疾病分期为 IV 期，其中脑转移 37.9%、肝转移 12.3%。所有患者均接受过 EGFR-TKI 靶向治疗，其中 137 例（64.9%）患者接受了一/二代 EGFR-TKI，74 例（35.1%）患者接受了三代 EGFR-TKI。既往未使用过三代 EGFR-TKI 人群与 ITT 人群的结果基本相似。

截至期中分析（数据截止日期 2024 年 08 月 30 日），中位随访时间为 17.7 月（95%CI：15.3，19.8）。主要的有效性分析结果见表 13，图 13 和图 14。

奥希替尼 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。

动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼 1 个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼 40 mg/kg 剂量约 10 周后，暴露量为临床推荐剂量 80 mg 的 0.5 倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。

根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达 1 个月或更长时间，当暴露量为临床推荐剂量 80 mg 的 0.3 倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药 1 个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第 8 天给予奥希替尼 20 mg/kg/天（约为临床推荐剂量 80 mg/天下 C_max的 1.5 倍），奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后 1 个月再交配具有可逆性。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后（妊娠第 2-20 天）给予奥希替尼 20 mg/kg/天（血浆暴露量约为临床暴露量的 1.5 倍），可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间（妊娠第 6-16 天）给予奥希替尼 1 mg/kg/天或更高剂量时（AUC 值是临床推荐剂量 80 mg 时的 0.1 倍），与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。

围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第 6 天给予奥希替尼 30 mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20 mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第 4-6 天开始增加。

大鼠 2 年的致癌性试验中，动物经口给予奥希替尼 1、3、10 mg/kg/天，在 10 mg/kg/天剂量时（AUC 为临床推荐剂量 80 mg 的 0.2 倍）可见全身和肠系膜淋巴结中血管瘤以及混合性血管瘤/血管肉瘤的发生率升高。

rasH2 转基因小鼠 26 周试验中，动物经口给予奥希替尼最高剂量 10 mg/kg/天未见致癌作用。

大鼠 2 年经口给予奥希替尼致癌性试验中，在 ≥ 3 mg/kg/天剂量时（AUC 值是人推荐剂量 80 mg 时的 0.2 倍）可见晶状体纤维变性。这些发现与第 52 周眼科检查首次发现的晶状体混浊的结果一致，随着给药持续时间的增加，发生率和严重程度逐渐增加。