依达方（依沃西单抗注射液）

依沃西单抗单药治疗的安全性数据来自 5 项开放性临床试验（AK112-101[N = 78]，AK112-102[N = 59]，AK112-202[N = 108]，AK112-203[N = 53]，AK112-207[N = 40]）及 1 项随机双盲试验（AK112-303 试验组[N = 197]），其中接受依沃西单抗 ≥ 20 mg/kg 每 3 周 1 次治疗的有 413 例患者。413 例患者中，肿瘤类型包括非小细胞肺癌（N = 276），卵巢癌（N = 45），肝细胞癌（N = 42），子宫内膜癌（N = 14），肾细胞癌（N = 4），胃癌（N = 3），胆囊癌（N = 3），乳腺癌（N = 2），间皮瘤（N = 2），胆管癌（N = 2），小细胞肺癌（N = 2），鼻咽癌（N = 2），腹膜癌（N = 2），输卵管癌（N = 2），其他类型肿瘤（N = 12）。413 例患者中评价了依沃西单抗 4 个剂量（20 mg/kg Q2W，20 mg/kg Q3W，30 mg/kg Q2W 和 30 mg/kg Q3W）单药治疗的安全性。413 例患者的中位给药时间为 193.0 天（范围：5.0-827.0 天），中位给药次数为 9.0 次（范围：1.0-56.0 次）。72.2% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 3 个月，52.3% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 6 个月，12.6% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 12 个月，1.5% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 24 个月。

接受依沃西单抗（ ≥ 20 mg/kg 每 3 周 1 次）单药治疗的 413 例患者中，所有级别的不良反应发生率为 89.1%，包括：蛋白尿（33.7%）、血压升高（22.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（19.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（15.0%）、高胆固醇血症（14.8%）、血胆红素升高（14.3%）、贫血（14.3%）、甲状腺功能减退症（13.3%）、皮疹（11.9%）、血葡萄糖升高（10.9%）、淀粉酶升高（10.7%）、血小板降低（10.2%）、血尿酸升高（9.7%）、瘙痒（9.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（9.4%）、低白蛋白血症（9.4%）、尿中带血（8.7%）、C 反应蛋白升高（8.2%）、脂肪酶升高（8.0%）、脂蛋白升高（7.5%）、高甘油三酯血症（7.5%）、血肌酐升高（7.5%）、食欲减退（7.5%）、高脂血症（7.3%）、心肌坏死标志物增加（7.3%）、乏力（7.3%）、腹泻（7.0%）、甲状腺功能亢进症（7.0%）、关节炎（7.0%）、心律失常（6.8%）、输液相关反应（6.8%）、体重降低（6.5%）、肝功能异常（6.1%）、血尿素升高（5.8%）、血乳酸脱氢酶升高（5.6%）、室上性心律失常（5.6%）、恶心（5.3%）、骨骼肌肉疼痛（5.3%）、咯血（5.1%）。依沃西单抗单药治疗所报告的不良反应严重程度大多为 CTCAE1 级或 2 级。CTCAE3 级及以上不良反应发生率为 30.8%，包括：血压升高（6.1%）、蛋白尿（3.1%）、肝功能异常（2.4%）、贫血（2.2%）、血胆红素升高（1.2%）、脂肪酶升高（1.2%）、高甘油三酯血症（1.2%）、输液相关反应（1.0%）、淀粉酶升高（0.7%）、血小板降低（0.7%）、心肌坏死标志物增加（0.7%）、乏力（0.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.5%）、血葡萄糖升高（0.5%）、γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%）、食欲减退（0.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（0.2%）、高胆固醇血症（0.2%）、皮疹（0.2%）、低白蛋白血症（0.2%）、C 反应蛋白升高（0.2%）、血肌酐升高（0.2%）、关节炎（0.2%）、室上性心律失常（0.2%）、咯血（0.2%）。

依沃西单抗联合化疗的安全性信息来自 2 项开放性临床试验（AK112-103[N = 35]，AK112-201[N = 174]）及 1 项随机双盲试验（AK112-301 试验组[N = 161]），其中接受依沃西单抗 20 mg/kg 每 3 周 1 次联合化疗治疗的有 316 例患者。316 例患者中，肿瘤类型包括非小细胞肺癌（N = 295），小细胞肺癌（N = 21）。316 例患者的中位给药时间为 201.0 天（范围：21.0-569.0 天），中位给药次数为 9.0 次（范围：1.0-27.0 次）。85.8% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 3 个月，57.0% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 6 个月，8.9% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 12 个月。

接受依沃西单抗（20 mg/kg 每 3 周 1 次）联合化疗治疗的 316 例患者中，所有级别的不良反应发生率为 92.7%，包括：贫血（34.5%）、白细胞降低（30.1%）、中性粒细胞降低（29.4%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（25.0%）、血小板降低（22.5%）、蛋白尿（19.6%）、皮疹（13.6%）、食欲减退（13.3%）、淀粉酶升高（12.7%）、鼻衄（12.3%）、甲状腺功能减退症（12.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（12.0%）、高胆固醇血症（10.8%）、乏力（10.4%）、高甘油三酯血症（9.8%）血压升高（9.5%）、低白蛋白血症（9.2%）、输液相关反应（8.9%）、便秘（8.9%）、血尿酸升高（7.6%）、淋巴细胞降低（7.0%）、血葡萄糖升高（7.0%）、心律失常（6.6%）、高脂血症（6.6%）、心肌坏死标志物增加（6.0%）、发热（5.7%）、甲状腺功能亢进症（5.4%）、体重降低（5.1%）、尿路感染（4.7%）、瘙痒（4.7%）、口腔溃疡（4.1%）、间质性肺疾病（3.8%）、牙龈出血（3.8%）、咯血（3.8%）、上呼吸道感染（3.5%）、粘膜炎症（2.8%）、尿中带血（2.8%）、咳嗽（2.5%）、脂蛋白升高（2.2%）、室上性心律失常（1.9%）。CTCAE3 级及以上不良反应发生率为 48.1%，包括：中性粒细胞降低（18.7%）、白细胞降低（12.0%）、贫血（11.1%）、血小板降低（8.5%）、淋巴细胞降低（4.4%）、血压升高（3.2%）、皮疹（2.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.2%）、间质性肺疾病（1.6%）、高甘油三酯血症（1.3%）、输液相关反应（1.3%）、乏力（0.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.6%）、淀粉酶升高（0.6%）、蛋白尿（0.3%）、鼻衄（0.3%）、甲状腺功能减退症（0.3%）、高胆固醇血症（0.3%）、血葡萄糖升高（0.3%）、高脂血症（0.3%）、体重降低（0.3%）、尿路感染（0.3%）、口腔溃疡（0.3%）。

临床研究经验

非小细胞肺癌（NSCLC）

既往 EGFR-TKI 治疗后复发的 EGFR 基因突变阳性的非鳞状非小细胞肺癌

AK112-301 研究是一项依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的随机、双盲、多中心的 III 期临床研究（详见【临床试验】）。共 322 例患者接受了至少一次研究药物治疗，其中 161 例患者接受了依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗，161 例患者接受了安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗。

接受依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中，依沃西单抗（20 mg/kg 每 3 周 1 次）中位给药时间为 184.0 天（范围：21.0-354.0 天），中位给药次数为 7.0 次（范围：1.0-16.0 次）。86.3% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 3 个月，52.2% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 6 个月。

表 2 总结了 AK112-301 研究中接受依沃西单抗/安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗患者发生率 ≥ 5% 的不良反应。

一线治疗 PD-L1 阳性的非小细胞肺癌

AK112-303 研究是一项依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、多中心 III 期临床研究（详见【临床试验】）。共 396 例患者接受了至少一次研究药物治疗，其中 197 例患者接受了依沃西单抗单药治疗，199 例患者接受了帕博利珠单抗单药治疗。接受依沃西单抗单药治疗的患者中，依沃西单抗（20 mg/kg 每 3 周 1 次）中位给药时间为 210.0 天（范围：19.0-440.0 天），中位给药次数为 10.0 次（范围：1.0-21.0 次）。80.7% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 3 个月，59.9% 的患者接受依沃西单抗治疗 ≥ 6 个月。表 3 总结了 AK112-303 研究中接受依沃西单抗/帕博利珠单抗治疗患者发生率 ≥ 5% 的不良反应。

依沃西单抗单药治疗的特定不良反应来自于 6 项临床试验（AK112-101/AK112-102/AK112-202/AK112-203/AK112-207/AK112-303）中接受依沃西单抗 ≥ 20 mg/kg 每 3 周 1 次治疗的 413 例患者，与化疗联合的特定不良反应来自于 3 项临床试验（AK112-103/AK112-201/AK112-301）中接受依沃西单抗 20 mg/kg 每 3 周 1 次联合化疗治疗的 316 例患者。以下信息汇总了与依沃西单抗作用机制相关的不良反应数据。不良反应的管理指南详见【注意事项】。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 64 例（15.5%）患者发生免疫相关的内分泌毒性。在所有纳入分析的患者中，共有 316 例接受了依沃西单抗联合化疗（20 mg/kg 每 3 周 1 次）进行治疗，其中有 41 例（13.0%）患者发生免疫相关的内分泌毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 49 例（11.9%）患者发生甲状腺功能减退，包括甲状腺功能减退症、血促甲状腺激素升高、游离甲状腺素降低、甲状腺激素降低和游离三碘甲状腺原氨酸降低，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级为 20 例（4.8%），CTCAE2 级为 29 例（7.0%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.0 个月（范围：0.95-20.90 个月）。中位持续时间为 4.8 个月（范围：0.36-21.45 个月），4 例（1.0%）患者因甲状腺功能减退发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。49 例患者中，有 36 例（73.5%）患者使用过激素替代药物治疗，其中 7 例已缓解，至缓解的中位时间为 1.9 个月（范围：0.62-5.72 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 31 例（9.8%）患者发生甲状腺功能减退，包括甲状腺功能减退症和血促甲状腺激素升高，其中 CTCAE1 级为 10 例（3.2%），CTCAE2 级为 20 例（6.3%），CTCAE3 级为 1 例（0.3%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 4.2 个月（范围：2.04-14.88 个月）。中位持续时间为 3.7 个月（范围：0.66-12.65 个月），3 例（0.9%）患者因甲状腺功能减退发生过暂停依沃西单抗给药，有 1 例（0.3%）患者发生永久停药。31 例患者均未接受过激素替代治疗，其中 2 例已缓解，至缓解的中位时间为 3.2 个月（范围：1.97-4.34 个月）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 25 例（6.1%）患者发生甲状腺功能亢进，包括：甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素降低、甲状腺素升高、游离甲状腺素升高、游离三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺激素类升高和三碘甲状腺原氨酸升高，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级为 22 例（5.3%），CTCAE2 级为 3 例（0.7%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.92-6.87 个月），中位持续时间为 1.5 个月（范围：0.26-10.41 个月）。2 例（0.5%）患者因甲状腺功能亢进发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。25 例患者中，3 例（12.0%）患者接受过抗甲状腺功能药物治疗，其中 21 例已缓解，至缓解的中位时间为 1.5 个月（范围：0.53-4.67 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 15 例（4.7%）患者发生甲状腺功能亢进，包括：甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素降低和游离甲状腺素升高，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级为 12 例（3.8%），CTCAE2 级为 3 例（0.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 2.0 个月（范围：1.08-8.38 个月），中位持续时间为 1.7 个月（范围：0.53-5.06 个月）。1 例（0.3%）患者因甲状腺功能亢进发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。15 例患者中 1 例患者接受过抗甲状腺功能药物治疗，其中 12 例已缓解，至缓解的中位时间为 1.6 个月（范围：0.53-2.63 个月）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 3 例（0.7%）患者发生其他甲状腺功能疾病，均为甲状腺炎，其中 CTCAE1 级为 2 例（0.5%），CTCAE2 级为 1 例（0.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 2.7 个月（范围：1.35-2.76 个月），中位持续时间为 4.0 个月（范围：2.20-5.78 个月）。3 例患者均未因其他甲状腺功能疾病发生过暂停或永久停药治疗。3 例患者中，有 1 例（33.3%）患者接受过激素替代治疗，其中 1 例已缓解，至缓解的时间为 2.2 个月。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生其他甲状腺功能疾病，为 CTCAE1 级的自身免疫性甲状腺炎。该免疫不良反应发生的时间为 1.3 个月，持续时间为 1.2 个月。该患者未因其他甲状腺功能疾病发生过暂停或永久停药治疗。该患者未接受激素替代治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为 1.2 个月。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 7 例（1.7%）患者发生高血糖症/1 型糖尿病，包括：高血糖症、血葡萄糖升高和 1 型糖尿病，其中 CTCAE1 级为 5 例（1.2%），CTCAE3 级为 2 例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.9 个月（范围：0.89-6.37 个月），中位持续时间为 2.7 个月（范围：1.02-13.77 个月）。2 例（0.5%）患者因高血糖症/1 型糖尿病发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。7 例患者中，有 2 例（28.6%）患者使用过激素替代药物治疗，其中 3 例已缓解，至缓解的中位时间为 1.2 个月（范围：1.02-5.52 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 6 例（1.9%）患者发生高血糖症/1 型糖尿病，包括：高血糖症和血葡萄糖升高，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级为 5 例（1.6%），CTCAE2 级为 1 例（0.3%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.49-10.09 个月），中位持续时间为 0.9 个月（范围：0.10-9.03 个月）。无患者因高血糖症/1 型糖尿病发生暂停或永久停用依沃西单抗治疗。6 例患者均未接受皮质类固醇治疗，其中 4 例患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.9 个月（范围：0.30-1.54）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 2 例（0.5%）患者发生肾上腺功能不全，均为 CTCAE1 级的糖皮质激素缺乏。至该免疫不良反应发生的中位时间为 5.3 个月（范围：2.10-8.41 个月），中位持续时间为 1.0 个月（范围：0.69-1.28 个月），无患者因肾上腺功能不全发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。2 例患者均未使用过激素替代药物治疗，其中 1 例已缓解，至缓解的时间为 0.7 个月。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 2 例（0.6%）患者发生肾上腺功能不全，分别为 CTCAE1 级的皮质醇降低和 CTCAE1 级的肾上腺功能不全。至该免疫不良反应发生的中位时间为 6.6 个月（范围：2.10-11.04 个月），中位持续时间为 3.9 个月（范围：1.87-6.01 个月），无患者因肾上腺功能不全发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。2 例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中 1 例患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生垂体炎，为 CTCAE1 级的垂体功能减退症。该免疫不良反应发生的时间为 10.6 个月，持续时间为 0.9 个月。该患者因垂体炎发生过暂停依沃西单抗给药，该患者接受过激素替代治疗。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生垂体炎。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 33 例（8.0%）患者发生免疫相关的皮肤毒性，包括：皮疹、瘙痒、湿疹、斑丘疹、药疹、荨麻疹、扁平苔藓、皮炎、白癜风、痤疮样皮炎、免疫介导性皮炎、脓疱疹和瘙痒性皮疹，其中 CTCAE1 级为 12 例（2.9%），CTCAE2 级为 19 例（4.6%），CTCAE3 级为 2 例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.7 个月（范围：0.03-19.09 个月），中位持续时间为 3.4 个月（范围：0.03-13.04 个月），4 例（1.0%）患者因皮肤毒性发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。33 例患者中，有 8 例（24.2%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 1 例（3.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量）。有 16 例患者已缓解，至缓解的中位时间为 3.0 个月（范围：0.03-8.67 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 24 例（7.6%）患者发生免疫相关的皮肤毒性，包括：皮疹、瘙痒、药疹、斑丘疹、过敏性皮炎、免疫介导性皮炎、瘙痒性皮疹、丘疹样皮疹和痤疮样皮炎，其中 CTCAE1 级为 12 例（3.8%），CTCAE2 级为 5 例（1.6%），CTCAE3 级为 7 例（2.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 1.0 个月（范围：0.03-15.74 个月），中位持续时间为 1.4 个月（范围 0.03-12.19 个月），8 例（2.5%）患者因皮肤毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1 例（0.3%）患者发生永久停药。24 例患者中，有 8 例（33.3%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 6 例（25.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。有 22 例患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.0 个月（范围：0.03-7.10 个月）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 7 例（1.7%）患者发生免疫相关的肺毒性，包括：免疫介导性肺病和肺部炎症，其中 CTCAE2 级为 4 例（1.0%），CTCAE ≥ 3 级为 3 例（0.7%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.2 个月（范围：0.36-9.66 个月），中位持续时间为 2.3 个月（范围：1.18-5.52 个月）。6 例（1.5%）患者因肺毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。7 例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中 5 例（71.4%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量）。有 2 例患者已缓解，至缓解的中位时间为 2.5 个月（范围：2.23-2.79 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 12 例（3.8%）患者发生免疫相关的肺毒性，包括：免疫介导性肺病、间质性肺疾病和肺部炎症，其中 CTCAE2 级为 6 例（1.9%），CTCAE ≥ 3 级为 6 例（1.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 5.3 个月（范围：0.53-9.56 个月），中位持续时间为 2.4 个月（范围：0.53-13.93 个月）。7 例（2.2%）患者因肺毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，3 例（0.9%）患者发生永久停药。12 例患者中，有 9 例（75.0%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 7 例（58.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 10 例（2.4%）患者发生免疫相关的肝毒性，包括：肝功能异常、免疫介导的肝炎、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和高转氨酶血症，其中 CTCAE2 级为 1 例（0.2%），CTCAE3 级为 9 例（2.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.36-8.97 个月），中位持续时间为 3.0 个月（范围：0.23-7.59 个月），9 例（2.2%）患者因肝毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者发生永久停药。10 例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中 9 例（90.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量），其中 7 例患者已缓解，至缓解中位时间为 2.3 个月（范围：0.23-7.59 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 4 例（1.3%）患者发生免疫相关的肝毒性，包括：肝功能异常、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高，其中 CTCAE2 级为 1 例（0.3%），CTCAE3 级为 3 例（0.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 4.9 个月（范围：1.02-8.34 个月），中位持续时间为 2.1 个月（范围：1.45-5.32 个月），3 例（0.9%）患者因肝毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。4 例患者中，有 2 例（50.0%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 1 例（25.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。有 2 例患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.7 个月（范围：1.45-1.91 个月）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 2 例（0.5%）患者发生免疫相关的胃肠毒性，包括：结肠炎和腹泻，其中 CTCAE2 级为 1 例（0.2%），CTCAE3 级为 1 例（0.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 5.3 个月（范围：2.43-8.18 个月），中位持续时间为 2.1 个月（范围：0.66-3.58 个月），2 例（0.5%）患者因胃肠毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者发生永久停药。2 例患者均接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量），2 例患者均已缓解，至缓解的中位时间为 0.4 个月（范围：0.36-0.43 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 3 例（0.9%）患者发生免疫相关的胃肠毒性，包括：结肠炎、腹泻和溃疡性结肠炎，均为 CTCAE ≥ 3 级。至该免疫不良反应发生的中位时间为 0.7 个月（范围：0.16-1.54 个月），中位持续时间为 2.5 个月（范围：2.40-5.13 个月），2 例（0.6%）患者因胃肠毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1 例（0.3%）患者发生永久停药。3 例患者中，有 2 例（66.7%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 1 例（33.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。有 2 例患者已缓解，至缓解的中位时间为 3.8 个月（范围：2.40-5.13 个月）。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 5 例（1.2%）患者发生免疫相关的肾毒性。在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生免疫相关的肾毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 2 例（0.5%）患者发生免疫相关的肾炎，包括：肾小球肾炎和自身免疫肾炎，均为 CTCAE3 级。至该免疫不良反应发生的中位时间为 8.7 个月（范围：8.08-9.30 个月），中位持续时间为 6.5 个月（范围 1.87-11.07 个月），有 1 例（0.2%）患者因肾炎发生过暂停使用依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者发生永久停药。2 例患者中，有 1 例（50.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量），其中 1 例患者已缓解，缓解时间为 11.1 个月。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生免疫相关的肾炎。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，共 1 例（0.2%）患者发生免疫相关的肾功能不全，为 CTCAE3 级的血肌酐升高。该免疫不良反应发生的时间为 0.7 个月，持续时间为 2.4 个月，该患者因肾功能不全发生过暂停使用依沃西单抗治疗，接受过系统性类固醇治疗。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生免疫相关的肾功能不全，为 CTCAE2 级的血肌酐升高。该免疫不良反应发生的时间为 3.8 个月，持续时间为 2.4 个月，该患者因肾功能不全发生过暂停使用依沃西单抗治疗。该患者接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为 1.9 个月。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 2 例（0.5%）患者发生其他免疫相关的肾毒性，为 CTCAE3 级的肾病综合征。至该免疫不良反应发生的中位时间为 12.3 个月（范围：3.71-20.83 个月），中位持续时间为 2.3 个月（范围：1.91-2.73 个月），2 例患者均因肾病综合征发生过暂停依沃西单抗治疗。其中 1 例（50.0%）患者接受过系统性类固醇治疗。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生其他免疫相关的肾毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 3 例（0.7%）患者发生了免疫相关的胰腺毒性，均为淀粉酶升高，其中 CTCAE2 级为 1 例（0.2%），CTCAE3 级为 2 例（0.5%），至该免疫不良反应发生的中位时间为 2.7 个月（范围：0.46-4.07 个月）。中位持续时间为 0.4 个月（范围：0.16-2.92 个月），1 例（0.2%）患者因淀粉酶升高发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。3 例患者中有 1 例（33.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量），其中 2 例患者已缓解，至缓解中位时间为 1.5 个月（范围：0.16-2.92 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，1 例（0.3%）患者发生了免疫相关的胰腺毒性，为 CTCAE3 级的脂肪酶升高。该免疫不良反应发生的时间为 3.4 个月，持续时间为 7.0 个月，该患者未因胰腺毒性发生过暂停或永久停用依沃西单抗治疗。该患者未接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解时间为 7.0 个月。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 7 例（1.7%）患者发生免疫相关的骨骼肌毒性，包括：关节痛、免疫介导性肌炎和关节炎，其中 CTCAE1 级为 2 例（0.5%），CTCAE2 级为 3 例（0.7%），CTCAE3 级为 2 例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 4.9 个月（范围：1.03-8.38 个月），中位持续时间为 2.3 个月（范围：0.26-23.10 个月），3 例（0.7%）患者因骨骼肌毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者发生永久停药。7 例患者中，有 6 例（85.7%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 2 例（28.6%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量），其中 2 例患者已缓解，至缓解中位时间为 2.0 个月（范围：0.26-3.78 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生免疫相关的骨骼肌毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 5 例（1.2%）患者发生免疫相关的心血管毒性。在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生免疫相关的心血管毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 4 例（1.0%）患者发生免疫相关的心肌炎，包括心肌炎和免疫介导性心肌炎，其中 CTCAE1 级为 2 例（0.5%），CTCAE ≥ 3 级为 2 例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 0.9 个月（范围：0.49-1.25 个月），中位持续时间为 3.2 个月（范围：0.82-3.94 个月），2 例（0.5%）患者因心肌炎暂停依沃西单抗给药，2 例（0.5%）患者永久停药。4 例患者中，有 3 例（75.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量），其中 2 例患者已缓解，至缓解中位时间为 3.9 个月（范围：3.91-3.94 个月）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生免疫相关的心肌炎。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生其他心血管毒性，为 CTCAE2 级的心律失常。该免疫不良反应发生的时间为 0.7 个月，持续时间为 2.3 个月，该患者因心律失常发生过暂停使用依沃西单抗治疗，接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松或同等剂量）。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生其他免疫相关的心血管毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生免疫相关的眼毒性，为 CTCAE2 级的虹膜睫状体炎。该免疫不良反应发生的时间为 7.6 个月，持续时间为 0.9 个月，该患者因虹膜睫状体炎发生过暂停使用依沃西单抗治疗。该患者未接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解时间为 0.9 个月。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生免疫相关的眼毒性。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 139 例（33.7%）患者发生蛋白尿，包括：蛋白尿、尿蛋白检出、白蛋白尿、微量白蛋白尿和尿白蛋白阳性，其中 CTCAE1 级有 78 例（18.9%），CTCAE2 级有 48 例（11.6%），CTCAE3 级有 13 例（3.1%）。有 26 例（6.3%）患者因蛋白尿发生过暂停使用依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者发生永久停药，46 例患者蛋白尿已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，其中有 62 例（19.6%）患者发生蛋白尿，包括：蛋白尿、尿蛋白检出和白蛋白尿，其中 CTCAE1 级有 34 例（10.8%），CTCAE2 级有 27 例（8.5%），CTCAE3 级有 1 例（0.3%）。62 例患者中，有 5 例（1.6%）患者因蛋白尿发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，25 例患者蛋白尿已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，其中有 66 例（16.0%）患者发生出血。在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，其中有 63 例（19.9%）患者发生出血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 9 例（2.2%）患者发生鼻衄，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级有 8 例（1.9%），CTCAE2 级有 1 例（0.2%）。无患者因鼻衄发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，7 例患者鼻衄均已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 39 例（12.3%）患者发生鼻衄，其中 CTCAE1 级有 35 例（11.1%），CTCAE2 级有 3 例（0.9%），CTCAE ≥ 3 级有 1 例（0.3%）。有 1 例（0.3%）患者因鼻衄发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，35 例患者鼻衄已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 21 例（5.1%）患者发生咯血，其中 CTCAE1 级有 12 例（2.9%），CTCAE2 级有 8 例（1.9%），CTCAE3 级有 1 例（0.2%）。有 2 例（0.5%）患者因咯血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者永久停药。12 例患者咯血已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 12 例（3.8%）患者发生咯血，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级有 8 例（2.5%），CTCAE2 级有 4 例（1.3%）。有 2 例（0.6%）患者因咯血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，所有患者咯血均已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生 CTCAE3 级的上消化道出血。该患者未因上消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生上消化道出血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生下消化道出血，为 CTCAE1 级的便血。该患者未因下消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 3 例（0.9%）患者发生下消化道出血，包括：便血、痔疮出血和肛门出血，均为 CTCAE1 级。无患者因下消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，2 例患者下消化道出血已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生了 CTCAE2 级的黑便和胃肠出血。该患者因胃肠出血永久停用依沃西单抗治疗。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生胃肠出血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 2 例（0.5%）患者发生 CTCAE1 级的阴道出血。无患者因阴道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，所有患者阴道出血均已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生 CTCAE1 级的阴道出血。该患者未因阴道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 36 例（8.7%）患者发生尿中带血，包括：血尿症、尿潜血阳性、尿潜血、尿红细胞阳性和尿中带血，其中 CTCAE1 级有 35 例（8.5%），CTCAE2 级有 1 例（0.2%）。有 1 例（0.2%）患者因尿中带血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，25 例患者尿中带血已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 9 例（2.8%）患者发生尿中带血，包括：血尿症、尿潜血阳性和尿红细胞阳性，均为 CTCAE1-2 级，其中 CTCAE1 级有 8 例（2.5%），CTCAE2 级有 1 例（0.3%）。无患者因尿中带血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，7 例患者尿中带血已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，无患者发生眼出血。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，共 2 例（0.6%）患者发生眼出血，均为 CTCAE1 级的结膜出血。无患者因眼出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，所有患者眼出血均已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，无患者发生口腔出血。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生 CTCAE2 级的口腔出血。该患者未因口腔出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 7 例（1.7%）患者发生牙龈出血，均为 CTCAE1 级。有 1 例（0.2%）患者因牙龈出血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，4 例患者牙龈出血已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 12 例（3.8%）患者发生牙龈出血，均为 CTCAE1 级。无患者因牙龈出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，6 例患者牙龈出血已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生 CTCAE3 级的颅内出血。该患者未因颅内出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生颅内出血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生 CTCAE3 级的小脑出血。该患者因小脑出血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，未发生永久停药，转归为已缓解但有后遗症。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生小脑出血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生 CTCAE1 级的皮下出血。该患者因皮下出血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，未发生永久停药。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生皮下出血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生潜血，为 CTCAE1 级的潜血阳性。该患者未因潜血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生潜血。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 92 例（22.3%）患者发生血压升高，包括：高血压和血压升高，其中 CTCAE1 级有 12 例（2.9%），CTCAE2 级有 55 例（13.3%），CTCAE3 级有 25 例（6.1%）。有 10 例（2.4%）因血压升高发生过暂停使用依沃西单抗治疗，1 例（0.2%）患者发生永久停药，33 例患者血压升高已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 30 例（9.5%）患者发生血压升高，包括：高血压和血压升高，其中 CTCAE1 级有 4 例（1.3%），CTCAE2 级有 16 例（5.1%），CTCAE3 级有 10 例（3.2%）。有 2 例（0.6%）因血压升高发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，9 例患者血压升高已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，无患者发生充血性心力衰竭。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生 CTCAE3 级的充血性心力衰竭。该患者因充血性心力衰竭发生永久停药。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 4 例（1.0%）患者发生动脉血栓栓塞，均为 CTCAE3 级的大脑梗死。所有患者因动脉血栓栓塞发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 1 例（0.3%）患者发生动脉血栓栓塞，为 CTCAE2 级的栓塞。该患者因动脉血栓栓塞发生永久停药，转归为已缓解。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，其中有 1 例（0.2%）患者发生静脉血栓栓塞。在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，其中有 3 例（0.9%）患者发生静脉血栓栓塞。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生 CTCAE2 级的深静脉血栓形成。该患者未因深静脉血栓形成发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 2 例（0.6%）患者发生深静脉血栓形成，均为 CTCAE3 级。所有患者因深静脉血栓形成发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，无患者发生肺栓塞。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，有 2 例（0.6%）患者发生肺栓塞，均为 CTCAE3 级。1 例（0.3%）患者因肺栓塞发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生胃肠道穿孔，为 CTCAE3 级的十二指肠穿孔。该患者因胃肠道穿孔发生过暂停使用依沃西单抗治疗，未发生永久停药。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生胃肠道穿孔。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，有 1 例（0.2%）患者发生胃肠道瘘之外的瘘，为 CTCAE3 级的获得性气管食管瘘。该患者因胃肠道瘘之外的瘘发生永久停药。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，无患者发生胃肠道瘘之外的瘘。

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心包积液；

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病、结节病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎；

各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）、 多发性神经病变；

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome， SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis， TEN）、 类天疱疮、银屑病、 大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎、干燥综合征、掌跖红肿综合征；

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（ histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis） 、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症； 

消化系统疾病：十二指肠炎、胃肠道溃疡、胰腺炎；

各类神经系统疾病：可逆性后部脑病综合征（PRES）、癫痫。

在接受依沃西单抗单药治疗的 413 例患者中，其中有 29 例（7.0%）患者发生输液相关反应，包括：输液相关反应、超敏反应和速发严重过敏反应，其中 CTCAE1 级为 6 例（1.5%），CTCAE2 级为 19 例（4.6%），CTCAE ≥ 3 级为 4 例（1.0%）。有 6 例（1.5%）患者因输液相关反应发生过暂停使用依沃西单抗治疗，有 5 例（1.2%）患者发生永久停药。有 19 例（4.6%）患者因输液相关反应接受过系统性类固醇治疗，其中 8 例（1.9%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），28 例患者输液相关反应已缓解。

在接受依沃西单抗联合化疗的 316 例患者中，其中有 28 例（8.9%）患者发生输液相关反应，包括：输液相关反应、超敏反应、潮红、过敏性休克和速发严重过敏反应，其中 CTCAE1 级为 6 例（1.9%），CTCAE2 级为 18 例（5.7%），CTCAE ≥ 3 级为 4 例（1.3%），无患者因输液相关反应发生过暂停使用依沃西单抗治疗，有 5 例（1.6%）患者发生永久停药。有 14 例（4.4%）患者因输液相关反应接受过系统性类固醇治疗，其中 11 例（3.5%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），所有输液相关反应均已缓解。

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。

依沃西单抗在澳洲开展的 1 项临床研究（AK112-101）和在中国开展的 8 项临床研究（AK112-102、AK112-103、AK112-201、AK112-202、AK112-203、AK112-207、AK112-301 和 AK112-303）的共计 841 例可评价的患者中，治疗期间的治疗产生的 ADA 阳性发生率为 12.2%（103 例）。现有数据显示 ADA 产生对依沃西单抗药代动力学和安全性没有显著影响。

依沃西单抗的药代动力学数据来自于 9 项临床研究，受试者接受剂量为 0.3、1、3、5、10、20、30 mg/kg Q2W 或者 3、10、20、30 mg/kg Q3W 的依沃西单抗；其中 876 例受试者纳入群体药代分析。

吸收

依沃西单抗采用静脉输注方式给药，药物直接进入血液循环。

分布

基于群体药代分析，依沃西单抗单次给药后平均分布容积（V_z）为 4.79L。

基于群体药代分析，依沃西单抗的清除率随时间降低，基线清除率为 0.471L/day，稳态清除率为 0.355L/day，稳态清除率相比基线清除率平均降低 23.6%。稳态时消除半衰期（t_1/2）为 9.77 天。

单次静脉输注依沃西单抗后，在 3.0 mg/kg 至 30.0 mg/kg 剂量范围内，暴露量基本随剂量成比例增加。多次静脉输注依沃西单抗（20 mg/kg，每 3 周 1 次）后，于第 15 周基本达到稳态，稳态下的平均峰浓度（C_max，ss）为 486 μg/mL，平均血药浓度（C_avg，ss）为 181 μg/mL，平均谷浓度（C_min，ss）为 73.4 μg/mL，平均蓄积比为 1.29。

尚未开展特殊人群的药代动力学临床研究。基于群体药代分析，基线体重（31.0-155 kg）、年龄（24-85 岁）以及性别对依沃西单抗的药代动力学特征均没有临床显著性影响。

基于群体药代分析，轻度（60 mL/min ≤ CLCr<90 mL/min）或中度（30 mL/min ≤ CLCr<60 mL/min）肾功能不全未对药代动力学产生显著影响。尚无重度肾功能不全的受试者数据。

基于群体药代分析，轻度肝功能不全（1.0 × ULN<基线总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 或者基线总胆红素 ≤ ULN 并且基线谷草转氨酶>ULN）未对药代动力学产生显著影响。尚无中度或重度肝功能不全的受试者数据。

AK112-303 是一项随机、对照、双盲、多中心的 III 期临床研究，目的是评价依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性（TPS ≥ 1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。本研究纳入患有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性（IV 期）非小细胞肺癌的患者。患者既往未接受过针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统性抗肿瘤治疗，必须至少有一个根据 RECISTv1.1 定义的可测量病灶。患者必须提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本。研究主要排除了小细胞肺癌、EGFR 敏感突变或 ALK 阳性、ECOG 评分 ≥ 2 分、有症状的中枢神经系统转移、有严重出血倾向、存在活动性自身免疫性疾病、未得到控制的合并疾病、严重的心脑血管疾病以及有活动性感染的患者。

以患者疾病分期（IIIB/IIIC 期 vsIV 期）、病理类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、PD-L1TPS（ ≥ 50%vs1-49%）为分层因子，按 1：1 的比例随机分配到 2 个治疗组：

·试验组：依沃西单抗（20 mg/kg，Q3W）。

·对照组：帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）。

患者在首次用药后的前 48 周内，每 6 周（±7 天）进行一次肿瘤评估，48 周以后每 12 周（±7 天）进行一次肿瘤评估（如果患者因疾病进展或死亡之外的其他原因停止研究治疗，继续按固定的时间表开展肿瘤评估），直至影像学进展或终止研究治疗（以后发生者为准）、失访、死亡、撤回知情同意或研究关闭，以先发生者为准。

本研究共计有 398 例患者完成随机。患者中位年龄为 66 岁，男性患者占比为 83.7%，临床 IV 期患者占比为 92.2%，基线存在脑转移的患者占比为 18.1%，基线存在肝转移的患者占比为 13.3%，ECOG 为 1 分的患者占比为 87.2%，PD-L1 高表达（TPS： ≥ 50%）的患者占比为 42.2%，病理类型为鳞癌的患者占比为 45.5%。

本研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（IRRC）基于全分析集（FAS）集根据 RECISTv1.1 评估的无进展生存期（PFS），关键次要疗效终点为总生存期（OS），其他次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和至缓解时间（TTR）。

关键有效性结果总结见表 5，IRRC 评估 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 3。

与对照组相比，试验组降低死亡风险 22%（HR = 0.78，该数据基于 157 例 OS 事件，占患者总数的 39%，占预设 OS 事件数的 56%）。

依沃西单抗尚未开展遗传毒性试验。

依沃西单抗尚未开展生殖与发育毒性试验。食蟹猴 4 周和 13 周重复给药毒性试验中，依沃西单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。

文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。已有的动物模型显示，血管生成、VEGF 和 VEGFR-2 与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。妊娠兔给予 VEGF 单抗（贝伐珠单抗）可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加；胎仔可见剂量相关性的骨骼致畸作用。雌性食蟹猴给予 VEGF 单抗（贝伐珠单抗），可见卵泡发育受阻或黄体缺失，以及与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少和月经周期次数减少。基于依沃西单抗与 PD-1、VEGF-A 结合的作用机制，胎仔暴露于依沃西单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加母体和胎仔体重减轻、吸收胎数量增加以及胎仔骨骼畸形的风险，也可能对生育力产生不良影响。

依沃西单抗尚未开展致癌性研究。

文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。