罗沙司他胶囊（石药）

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性数据概述

在中国，安全性数据来自 2 项 II 期临床试验和 2 项 III 期临床试验，包括一项在非透析 CKD 贫血患者中进行的 II 期研究 FGCL-4592-047（N = 91）、一项在透析 CKD 贫血患者中进行的 II 期研究 FGCL-4592-048（N = 96）、一项在非透析 CKD 贫血患者中进行的 III 期研究 FGCL-4592-808（N = 154）和一项在透析 CKD 贫血患者中进行的 III 期研究 FGCL-4592-806（N = 305）。在这些临床试验中，共 554 名受试者接受了罗沙司他治疗，其中 229 名受试者用药>6 个月，102 名受试者用药 ≥ 1 年。II 期研究中，受试者接受的剂量范围为 1.2-2.5 mg/kg（50-180 mg）TIW；III 期研究中，受试者接受的剂量范围为 1.2-2.5 mg/kg（20-200 mg）TIW。

在罗沙司他的全球研发项目中（包括中国），共有 947 例健康受试者和 12386 例慢性肾脏病（CKD）贫血患者在罗沙司他临床研究中接受了研究药物，健康受试者中有 863 例接受了罗沙司他，84 例接受了安慰剂治疗；CKD 贫血患者中包括 5994 例非透析 CKD 贫血患者和 6392 例透析 CKD 贫血患者。7227 名患者接受了罗沙司他。其余 5159 名患者接受了活性对照药物（即，阿法依泊汀、达依泊汀）或安慰剂。

FGCL-4592-806 是一项关于罗沙司他治疗透析 CKD 贫血患者中的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照（阿法依泊汀）的 III 期研究。患者以 2：1 的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括 26 周的初始治疗期和 26 周治疗扩展期（仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者）。表 2 列出了 FGCL-4592-806 研究中 26 周初始治疗期内报告的发生率 ≥ 1% 及严重程度 ≥ 3 级的不良反应（使用 19.1 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5%），且多数为 1-2 级。这些不良事件与 CKD 患者已知的并发症一致。

在参加 FGCL-4592-806 研究扩展治疗期（27 周-52 周）的 111 名受试者中，报告发生率 ≥ 1% 的不良反应包括 4（3.6%）例高血压，与 26 周初始治疗期相似。

FGCL-4592-808 是在非透析 CKD 贫血患者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。患者以 2：1 的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括 26 周初始治疗期和 26 周的治疗扩展期。初始治疗期分为 8 周的双盲治疗期和 18 周的开放治疗期。表 3 列出了 FGCL-4592-808 研究中 8 周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率 ≥ 1% 的不良反应（使用 19.1 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。

131 例患者（罗沙司他组 87 例，安慰剂组 44 例）进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在 FGCL-4592-808 研究的 9 周到 27 周初始治疗期内，报告发生率 ≥ 1% 的不良反应为 4（3.1%）例 ALT 升高、2（1.6%）例 AST 升高；报告发生率<1% 但严重程度 ≥ 3 级的不良反应包括冷汗、高血压、小脑梗死、血压升高，均为 1（0.8%）例。在研究的 52 周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。

已经有报道红细胞生成刺激剂（ESAs）可能增加 CKD 患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。

在透析受试者中共进行了 2 项随机临床试验。在 II 期试验 FGCL-4592-048 中，74 名受试者接受了罗沙司他治疗；在 III 期试验 FGCL-4592-806 的为期 6 个月的初始治疗期中，有 204 名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的 111 名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了 2 项随机临床试验。在 II 期试验 FGCL-4592-047 中，61 名受试者接受了罗沙司他治疗；在 III 期试验 FGCL-4592-808 中，128 名受试者接受了罗沙司他治疗 6 个月。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表 4。

罗沙司他全球慢性肾脏病贫血的研发项目中，共计已完成 6 项关键性 III 期研究，包括：3 项在非透析 CKD 贫血患者中比较罗沙司他与安慰剂的研究（FGCL-4592-060/ANDES、1517-CL-0608/ALPS 和 D5740C00001/OLYMPUS）和 3 项在透析 CKD 贫血患者中比较罗沙司他与阿法依泊汀的研究（FGCL-4592-063/HIMALAYAS、FGCL-4592-064/SIERRAS、D5740C00002/ROCKIES）。这 6 项 III 期临床试验共纳入 8150 例 CKD 患者，其中 4326 例患者接受罗沙司他治疗（7185.9 患者暴露年），1940 例患者接受阿法依泊汀治疗（3743.6 患者暴露年），1884 例患者接受安慰剂治疗（2323.2 患者暴露年）。

不良反应数据来源于 3 项随机开放性阳性对照研究的汇总（FGCL-4592-063，FGCL-4592-064，D5740C00002），共纳入了 3880 例患者，其中包括 1940 例接受罗沙司他治疗的患者，1940 例接受阿法依泊汀治疗的患者。接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为 1.71 年，63% 的患者暴露时间>1 年，43% 的患者暴露时间>2 年。接受阿法依泊汀治疗的患者平均暴露时间为 1.93 年，71% 的患者暴露时间>1 年，52% 的患者暴露时间>2 年。

对 1526 例在开始接受罗沙司他（760 例）或阿法依泊汀（766 例）治疗前 4 个月内开始透析的患者进行亚组分析（初始透析患者），沙司他的平均暴露持续时间为 1.45 年，其中 51% 的患者暴露时间>1 年，30% 的患者暴露时间>2 年。阿法依泊汀组患者的平均暴露持续时间为 1.55 年，54% 的患者暴露时间>1 年，34% 的患者暴露时间>2 年。该亚组不良反应的发生率与总体透析患者的不良反应发生率相同。

不良反应数据来源于 3 项随机双盲慰剂对照研究的汇总（FGCL-4592-060，1517-CL-0608，DS740C00001），共纳入了 4270 例患者，其中包括 2386 例接受罗沙司他治疗的患者，1884 例接受安慰剂治疗的患者。接受罗沙司他治疗患者平均暴露时间为 1.62 年，71% 的患者暴露时间>1 年，34% 的患者暴露时间>2 年。安慰剂组患者的平均暴露持续时间为 1.23 年，53% 的患者暴露时间>1 年，21% 的患者暴露时间>2 年。

药品不良反应按监管活动医学词典（MedDRA）的系统器官分类（SOC）及频率列出，见表 5。按照以下分类定义频率：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从现有数据中估算）。

全身剥脱性皮炎是一种严重皮肤不良反应（SCAR），在上市后有报告，并显示与罗沙司他治疗相关（频率未知）。

以下患者禁用罗沙司他：

罗沙司他药代动力学的数据来自在中国健康受试者中进行的一项单剂量递增研究和一项多剂量递增研究（剂量范围 40-200 mg）、一项中国 II 期研究（血透患者）中的药代动力学亚组研究、2 项中国 III 期研究（分别为非透析 CKD 患者和腹透 CKD 患者）中的药代动力学业组研究、一项中国生物等效性研究和一项在新加坡华人受试者中进行的生物等效性研究。其他关于剂量递增、药物相互作用、人体物料平衡、饮食影响、生物等效性和体外药代动力学等数据来自于在美国、欧洲和日本进行的多项研究。

罗沙司他口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为 2 小时。治疗剂量范围内，罗沙司他暴露量（C_max和 AUC）会随剂量增加而相应增加。健康受试者中平均消除半衰期约为 8-11 小时，CKD 非透析患者中约为 12 小时，透析患者中约为 10-12 小时。在推荐剂量每周 3 次给药情况下，未见明显药物蓄积。

摄入高热量、高脂肪包括乳制品的早餐后，罗沙司他 AUC 未出现变化，C_max降低 25%。罗沙司他可与或不与食物同服。

罗沙司他与人血浆蛋白高度结合（>98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用。

罗沙司他在体内主要通过 UGT1A9 和 CYP2C8 被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。

体外 CYP450 代谢酶表型确定研究对一系列常见的 CYP 酶（CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 和 3A5）进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8 是负责将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要 CYP 酶。

体外 UGT 代谢酶表型确定研究对一系列常见的 UGT 酶（UGTIA1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15 和 2B17）进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9 是将罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。体外研究还表明在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的 O-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示 rUGT1A7 和 rUGT1A8 在罗沙司他代谢中起作用，但考虑到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用。

给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为 96%（50% 来自粪便，46% 来自尿液）。血浆中的放射性（ ≥ 83%）大部分来自于原型罗沙司他，血浆中未发现主要代谢物。

老年人：与年轻受试者（18-45 岁）相比，罗沙司他在老年受试者（ ≥ 65 岁）体内的 C_max和AUC_inf分别升高了 15% 和 23%，这种差异不具有临床意义。在中国的 III 期临床试验中，65 岁以上受试者的平均 Hb 相对基线的改变、不良事件和罗沙司他平均剂量均与 65 岁以下受试者相似。

肝功能损害患者：在罗沙司他 100 mg 单次给药后，中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）和肾功能正常受试者的平均罗沙司他 AUC 比肝肾功能正常受试者高 23%，平均 C_max比后者低 16%。与相匹配的健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的罗沙司他未结合分数升高（1.1%vs.0.8%），导致平均未结合暴露量显著增加（70%）。

尚未研究罗沙司他在重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中的药代动力学。

一项在健康受试者中开展的全面 QT 间期研究中，罗沙司他以 2.75 mg/kg 和 5.0 mg/kg（最高于达 510 mg）的剂量给药，结果显示心率校正后的 QT 间期未延长。

罗沙司他 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予罗沙司他 5、15、30 mg/kg，雄鼠于交配前 14 天至试验结束每周给药三次，雌鼠于交配前 14 天至交配期间每周给药三次、妊娠第 0 天至第 7 天每天给药一次。30 mg/kg 剂量时雄性大鼠附睾和精囊重量降低，但生育力未受影响；雌性大鼠的生育力未受影响，但 30 mg/kg 剂量时死胎数、着床后丢失率升高；30、15 mg/kg 时亲代雌雄大鼠可见脾脏增大、脾脏重量和系数升高，雌鼠还可见肝脏重量升高。

大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至第 17 天经口给予罗沙司他 5、15、30 mg/kg/天，30 mg/kg 剂量组孕鼠给药前期体重降低、给药期间摄食量下降，同时胎仔体重下降、雄性胎仔胎盘平均重量升高、颈肋变异发生率升高。兔胚胎-胎仔毒性试验中，兔于妊娠第 7 天至第 17 天经口给予罗沙司他 15、35、100 mg/kg/天，35、100 mg/kg 剂量时流产率升高，胎仔未见明显异常。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予罗沙司他 5、10、20 mg/kg/天，20 mg/kg 剂量引起母体（F0 代）哺乳期摄食量和体重降低、红细胞压积明显升高、脾脏重量和系数升高；10 mg/kg 及以上剂量时 F1 代幼仔出现剂量依赖性死亡率升高，并见明显异常临床体征，20 mg/kg 因死亡率高而终止了 F1 代的离乳后评价，5 mg/kg 及以上剂量时 F1 代幼仔摄食量和体重增重降低、反射发育延迟（翻正反射、听觉惊愕反射）、性成熟延迟、被动避险能力降低、睾丸重量和系数升高、脾脏重量和系数降低，10 mg/kg 剂量时 F1 代妊娠期体重和摄食量降低：5、10 mg/kg 剂量时 F2 代部分胎仔可见外观异常，该发现与药物相关性尚不明确。罗沙司他可以通过胎盘屏障，并可经乳汁排出，乳汁中浓度明显高于同期母体血药浓度。

小鼠经口给予罗沙司他 15、30、60 mg/kg，大鼠经口给予罗沙司他 2.5、5、10 mg/kg，每周给药三次，连续 2 年，未见罗沙司他相关的致癌性。