维全特（培唑帕尼片）

培唑帕尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2 和 3，血小板衍生生长因子（受体）α和β，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1 和-3，细胞因子受体（Kit）、白细胞介素-2 受体诱导的 T 细胞激酶（Itk）、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LcK）以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。体外研究中，培唑帕尼抑制配体诱导的 VEGFR-2、Kit 和 PDGFR-受体的自体磷酸化。体内研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管内皮生长因子诱导的 VEGFR-2 磷酸化，抑制小鼠模型中的血管新生和一些人类肿瘤异种移植的生长。

在培唑帕尼单药治疗或与其它药物联合治疗的 31 项临床研究数据的遗传药理学荟萃分析中发现，19% 的 HLA-B57:01 等位基因携带者和 10% 的非携带者出现 ALT>5xULN（NCICTC3 级）。在这一数据集内，133/2235（6%）的患者携带 HLA-B57:01 等位基因（见【注意事项】）。

实体瘤患者口服 800 mg 单剂量培唑帕尼后，中位达峰（血药浓度峰值 C_max约为 19±13µg/ml）时间为 3.5 小时（范围为 1.0-11.9 小时），AUC0-∞约为 650±500µgh/ml。每日 1 次的给药方法可使 AUC0-T 增加 1.23 倍至 4 倍。

培唑帕尼剂量高于 800 mg 时，AUC 或 C_max未出现持续性升高。

当与食物同服时，培唑帕尼的全身暴露量增加。培唑帕尼与高脂或低脂饮食同服时，其 AUC 和 C_max升高约 2 倍。因此，培唑帕尼应在饭前至少 1 小时或饭后至少 2 小时给药（见【用法用量】）。

与整片给药相比，将培唑帕尼片 400 mg 碾碎给药时，其 AUC（0-72）增加 46％，C_max增加约 2 倍，而 tmax 减少约 2 小时。这些结果表明，服用碾碎的培唑帕尼片时，其生物利用度和口服吸收率相对高于整片吞服（见【用法用量】）。

帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于 99% 在范围 10 至 100 g/mL 的剂量范围内，无浓度依赖性。体外研究表明，培唑帕尼是 P-gp 和 BCRP 的底物。

体外研究结果证明，培唑帕尼的代谢主要是由 CYP3A4 介导的，小部分由 CYP1A2 和 CYP2C8 介导。培唑帕尼的四种主要代谢产物只占血浆暴露量的 6％。其中一种代谢产物抑制 VEGF 诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖，与培唑帕尼原型药物的效价相似，比其他代谢产物的活性高 10-20 倍。因此，培唑帕尼的活性主要依赖于培唑帕尼原型药物的暴露量。

培唑帕尼消除缓慢，给予推荐剂量 800 mg 后的平均半衰期为 30.9 小时。主要经粪便消除，经肾脏排泄的比例不到给药剂量的 4％。

研究结果表明，只有不到 4% 的口服培唑帕尼剂量以培唑帕尼及其代谢产物的形式经尿液排出体外。群体药代动力学模型的计算结果（来自基线 CLCR 值在 30.8 ml/分-150 ml/分范围内的受试者的数据）表明，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生临床相关影响。肌酐清除率 > 30 ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于 30 ml/分的患者，建议慎用，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验（见【用法用量】）。

800 mg 每日一次给药后，轻度肝损害患者（定义为胆红素正常且存在不同程度的 ALT 升高，或无论 ALT 的值为多少，胆红素升高不超过 1.5 倍 ULN）的中位稳态培唑帕尼 C_max和 AUC_(0-24)与非肝功能损害患者中的中位值相似（见表 7）。800 mg 培唑帕尼每日一次是针对血清肝功能检测测试为轻度异常的患者的推荐剂量（见【用法用量】）。

中度肝损害患者（定义为胆红素升高 > 1.5 倍至 3 倍 ULN，无论 ALT 的值为多少）的培唑帕尼最大耐受剂量（MTD）为 200 mg 每日一次。培唑帕尼 200 mg 每日一次给药后，中度肝损害受试者的 C_max和 AUC_(0-24)中位稳态值分别约为 800 mg 每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的 44% 和 39%（见表 7）。

基于安全性和耐受性数据，中度肝损害受试者的培唑帕尼剂量应减少至 200 mg 每日一次（见【用法用量】）。

培唑帕尼 200 mg 每日一次给药后，重度肝损害受试者中的 C_max和 AUC_(0-24)中位稳态值分别约为 800 mg 每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的 18% 和 15%。鉴于本品在重度肝损害患者（总胆红素 > 3 倍 ULN，无论 ALT 的水平如何）中的暴露量减少，且此类患者的肝储备功能有限，因此，不建议该人群使用培唑帕尼（见【用法用量】）。

表 7 在肝损害受试者测量的中位稳态培唑帕尼药代动力学值。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，对培唑帕尼在肾癌患者中的安全性和有效性进行了评价。局部晚期和/或转移性肾细胞癌患者（435 例）随机接受培唑帕尼 800 mg 每日一次或安慰剂治疗。该研究的主要目的是评估和比较两个治疗组的无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）。其他目的是评价总缓解率和缓解持续时间。

在参加该研究 435 例患者中，233 例为初治，202 例为曾接受白介素-2（IL-2）或干扰素（INF）为基础的细胞因子治疗的二线患者。培唑帕尼组和安慰剂组之间的体能状态（ECOG 评分）相似（ECOG 评分 0 分：42％比 41％；ECOG 评分 1 分：59％比 58％）。多数患者的 MSKCC（美国 SloanKettering 癌症中心）/Motzer 预后因素评估结果为低危（39％）或中危（54％）。所有患者组织学均为有透明细胞或以透明细胞为主。约一半的患者有 3 个或 3 个以上的器官受累，多数患者在基线时存在肺（74％）和/或淋巴结（54％）转移。初治和曾接受细胞因子治疗的患者在两组中的比例相近（培唑帕尼组：53％和 47％，安慰剂组：54％和 46％）。在曾接受细胞因子治疗的患者中，大部分患者（75％）曾接受过以干扰素为基础的治疗。

两组间曾行肾切除术（培唑帕尼组和安慰剂组分别为 89％和 88％）和/或曾接受过放疗（培唑帕尼组和安慰剂组分别为 22％和 15％）的患者比例相近。

主要终点 PFS 的主要分析是以对整个研究人群（包括初治人群和曾接受过细胞因子治疗的人群）进行的独立影像学审查做出的疾病评估为基础的。

表 4 独立评估的 RCC 总体有效性结果（VEG105192）

图 1 独立评估的整体人群的无进展生存 Kaplan-Meier 曲线（初治和曾接受过细胞因子治疗的人群） （VEG105192）

X 轴：月数； Y 轴：无进展比例， 培唑帕尼—（290 例）， 中位数 9.2 个月；安慰剂—（145 例）， 中位数 4.2 个月；风险比 HR = 0.46 ， 95％CI 为（0.34， 0.62）， P < 0.0000001

X 轴：月数；Y 轴：无进展比例，培唑帕尼—（135 例），中位数 7.4 个月；安慰剂—（67 例），中位数 4.2 个月；风险比 HR = 0.54，95％CI 为（0.35，0.84），P<0.001 对于治疗后出现缓解的患者，根据独立评估，中位缓解时间为 11.9 周，中位缓解持续时间为 58.7 周（VEG105192）。

随机分配至培唑帕尼组和安慰剂组的患者在方案规定的最终生存分析时的中位总生存期（OS）数据分别为 22.9 个月和 20.5 个月[HR = 0.91(95%CI:0.71,1.16;p = 0.224)]。由于在该研究的扩展部分，安慰剂组中 54% 的受试者在疾病进展后接受了培唑帕尼治疗，因此上述的 OS 数据可能存在潜在的偏倚。此外，66% 的安慰剂组受试者接受了研究后治疗，而培唑帕尼组为 30%。

根据 EORTCQLQ-C30 和 EuroQoLEQ-5 D 量表，两组间的整体生活质量无统计学差异。

在 225 例局部复发或转移性肾透明细胞癌患者中开展的一项 II 期临床研究中，根据独立评估，客观缓解率为 35％，中位缓解持续时间为 68 周。中位 PFS 为 11.9 个月。

在一项随机、开放、平行、III 期非劣效性研究（VEG108844）及其亚洲子研究一项随机、开放、平行对照 II 期研究（VEG113078）中，对比了培唑帕尼与舒尼替尼的安全性、有效性和对生活质量的影响。

在 VEG108844 中，既往未接受过全身性治疗的局部晚期和/或转移性 RCC 患者（N = 1110）被随机分配接受培唑帕尼 800 mg 每日一次连续治疗或舒尼替尼 50 mg 每日一次治疗（6 周为一周期，包括 4 周治疗期和 2 周休息期）。

本研究的主要目的是评价和比较培唑帕尼治疗患者和舒尼替尼治疗患者的 PFS。两组间的人口统计学特征相似。两组患者在初诊时和筛选时的疾病特征均衡，大多数患者组织学为透明细胞且为和 IV 期疾病。

VEG108844 达到了其主要终点（即 PFS），并证实培唑帕尼非劣效于舒尼替尼，风险比 95%CI 的上限小于方案规定的非劣效性阈值 1.25。总体有效性结果见表 5。

表 5 总体有效性结果（VEG108844）

通过对 2 项大型 III 期随机、开放临床研究（VEG108844 和 VEG113078，共包括 209 名中国患者）进行汇总分析，对培唑帕尼一线治疗晚期肾细胞癌患者的有效性和安全性进行了研究；

此外，还在另外 3 项研究中（一项支持培唑帕尼在欧美上市的关键研究 VEG105192 和 2 项支持性研究 VEG102616 和 VEG107769）共入组了 18 例中国患者，对培唑帕尼一线治疗肾细胞癌的有效性和安全性进行了研究。

在 VEG108844 和 VEG113078 两项研究的汇总分析中，共有 209 例患者来自中国（其中 80 例受试者来自 VEG108844 研究，129 例受试者来自 VEG113078 研究）随机分组接受培唑帕尼（109 例受试者）或舒尼替尼（100 例受试者）。

这 209 例中国患者的中位年龄为 57 岁（18-79 岁），绝大多数患者（97%）的病理类型为肾透明细胞癌，多数患者（71%）为 MSKCC 中高危风险患者，大部分患者（89%）既往接受过肾切除治疗。

这两项研究疗效汇总分析结果见表 6 和图 5，中国患者中培唑帕尼的疗效与舒尼替尼相似（IRC 评估的 PFS 风险比为 0.9927，与总人群结果相一致（HR = 1.047）。两组中位 PFS 相同（均为 8.3 个月）。中国人群结果与在总人群中观察到的结果一致，也与在亚洲人群中观察到的结果一致。

表 6IRC 评估的无疾病进展生存期（主要分析：VEG108844 和 VEG113078 研究中国 ITT 人群）

在另外 3 项研究中，尽管中国患者入组例数有限，培唑帕尼用于东亚患者（包括来自中国的患者）的临床有效性与西方患者和总体人群观察到的结果相似。其中来自中国的 18 例患者观察到缓解率为 50% (95% CI: 26.9; 73.1)，疾病稳定率为 33%，只有 2 例患者（11.1%）出现了疾病进展。这个结果表明，中国患者使用培唑帕尼治疗临床缓解良好。因此，培唑帕尼这 3 项研究中取得的有效性结果也适用于中国 RCC 患者。

在另外 3 项研究中，尽管中国患者入组例数有限，培唑帕尼用于东亚患者（包括来自中国的患者）的临床有效性与西方患者和总体人群观察到的结果相似。其中来自中国的 18 例患者观察到缓解率为 50% (95% CI: 26.9; 73.1)，疾病稳定率为 33%，只有 2 例患者（11.1%）出现了疾病进展。这个结果表明，中国患者使用培唑帕尼治疗临床缓解良好。因此，培唑帕尼这 3 项研究中取得的有效性结果也适用于中国 RCC 患者。

啮齿类动物重复给药毒性试验中，出现骨、牙齿、甲床、生殖器官、血液系统、肾脏和胰腺的影响，可能与抑制 VEGFR 和/或破坏 VEGF 信号传导通路的药理学作用相关，大部分反应出现在低于临床上观察到的血浆暴露水平。

其他观察到的反应包括体重下降、腹泻和/或病态反应，这些反应可能继发于局部粘膜的药物高暴露量（猴）或药理学效应（鼠类）引起的局部胃肠道反应。在人类暴露量（基于 AUC）2.5 倍的剂量下，在雌性小鼠中可观察到增生性肝脏病变（嗜酸性粒细胞灶和腺瘤）。

自出生后第 9 天至出生后第 14 天，提前离乳大鼠给予培唑帕尼（剂量约为成年人临床暴露量 AUC 的 0.1 倍），可见死亡率升高，肾、肺、肝和心异常生长/成熟。自出生后第 21 天至出生后第 62 天，离乳大鼠给药后可见骨、气管、牙齿、肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、淋巴结、雄性乳腺和生殖器官方面的变化，与在相似暴露量下成年大鼠中观察到结果类似。

大鼠出生后第 21 天离乳，相当于人类 2 岁儿童。与成人相比，儿童患者出现骨和牙齿反应的风险增加，按照 AUC 计算，在暴露量为成人临床暴露量（ ≥ 10 mg/kg/日剂量）的 0.1 至 0.2 倍时出现上述改变（包括肢体缩短）。

培唑帕尼 Ames 试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。培唑帕尼原料药中存在一个生产过程中人工合成中间体，该中间体 Ames 试验结果阴性，小鼠淋巴瘤试验和小鼠微核试验结果阳性。

培唑帕尼对雄性大鼠的交配或生育力未见明显影响。但连续给药 15 周后，3 mg/kg/日剂量下可见精子生成率和睾丸精子浓度降低，30 mg/kg/日剂量下可见附睾精子浓度降低，100 mg/kg/日剂量下可见精子活力降低。

培唑帕尼 30 mg/kg/日剂量下（约为人体临床暴露量的 0.35 倍）连续给药 15 周和 26 周后，雄性大鼠可见睾丸和附睾重量下降；在此剂量下的雄性大鼠 6 个月毒性研究中也观察到了睾丸萎缩和退化，同时可见无精、精子减少和附睾筛状改变。

雌性大鼠给予培唑帕尼， ≥ 30 mg/kg/日剂量（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.4 倍）下可见生育力下降，包括着床前流产增加、早期胚胎吸收。300 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.8 倍）下可见胚胎全吸收。 ≥ 10 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.3 倍）下可见着床后丢失、胚胎死亡、胎仔体重下降。

小鼠连续 13 周给予培唑帕尼 ≥ 100 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 1.3 倍），可见黄体减少和囊肿增加。大鼠连续 26 周给予 ≥ 300 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.85 倍），可见卵巢萎缩。猴给予培唑帕尼 500 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.4 倍）最长达 34 周，可见黄体减少。

在大鼠、兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予培唑帕尼 ≥ 3 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.1 倍），出现致畸作用，包括心血管畸形（食管后锁骨下动脉、缺失无名动脉、主动脉弓改变）、骨化不全或无骨化、着床后丢失增加、胚胎死亡、胎仔重量降低，妊娠兔在器官形成期经口给予培唑帕尼 ≥ 30 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.007 倍），出现母体毒性，着床后丢失、流产增加， ≥ 100 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.02 倍）引起母体体重严重降低，着床后丢失率为 100%， ≥ 3 mg/kg/日引起胎仔重量降低。

培唑帕尼两年致癌性试验中，小鼠肝腺瘤和大鼠十二指肠腺癌发生率明显增加。