必利劲（盐酸达泊西汀片）

按 C₂₁H₂₃NO 计算，（1）30 mg（2）60 mg

本品禁止用于已知对盐酸达泊西汀或任何辅料过敏的患者。

本品禁止用于心脏有明显病理状况的患者[例如心力衰竭（NYHA II-IV 级），传导异常（如房室传导阻滞或病态窦房结综合征），严重的缺血性心脏病，严重的心脏瓣膜疾病，晕厥史]

本品禁止用于有躁狂或重度抑郁史患者。

本品既不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同使用，也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后 14 天内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂（参见【药物相互作用】）。

本品既不能与硫利达嗪共同使用，也不能在硫利达嗪治疗停止后 14 天之内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用硫利达嗪）（参见【药物相互作用】）。

本品不能与 5-羟色胺再摄取抑制剂[选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），三环类抗抑郁药（TCA）或其他具有 5-羟色胺效应的药品/草药[例如 L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、锂剂、贯叶连翘提取物（金丝桃）]共同使用，也不能在这些药品/草药停用后 14 天内使用。同样地，在停用本品后 7 天内也不能使用这些药品/草药（参见【药物相互作用】）。

本品禁用于同时使用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利需素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等强细胞色素 P450 3A4 抑制剂的患者。

本品禁止用于中度和重度肝损害患者。

吸收

口服后，达泊西汀被迅速吸收，大约在 1-2 小时后达到最大血浆浓度（C_max）。绝对生物利用度为 42%（范围为 15-76%）。空腹状态下单次口服 30 mg 和 60 mg 达泊西汀后，分别在 1.01 和 1.27 小时后达到血浆峰值浓度（分别为 297 ng/mL 和 498 ng/mL）。 

摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的 C_max（10%）并适度增加 AUC（12%），同时，还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。本品可与餐同服，也可以不用。

分布

在体外，99% 以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为 98.5%。达泊西汀可快速分布，平均稳态分布容积为 162L。人体经静脉注射给药后，所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为 0.10、2.19 和 19.3 小时。

代谢 

体外研究表明，达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是细胞色素 P450 2D6、细胞色素 P450 3A4 和含黄素单加氧酶 1（FMO1）。在一项观察¹⁴C-达泊西汀代谢的临床研究中，达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N 端氧化，N 端去甲基化，萘基羟基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。 

完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和达泊西汀相等的活力，双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的 50%。考虑到活力和血浆非结合浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。

排泄 

达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形式由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够快速清除，证据就是给药后 24 小时血药浓度低（不到峰浓度的 5%）。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为 19 小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。

特殊人群中的药代动力学 

种族 

对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，白人、黑人、西班牙人和亚洲人之间没有出现具有显著统计学意义的差异。一项比较达泊西汀在日本人和白人受试者中的药代动力学的临床研究表明，达泊西汀在日本受试者中的血浆浓度（AUC 和峰值浓度）要比白人受试者高 10% 至 20%，原因是前者的体重更轻。预期这种暴露的轻度增高不具有显著的临床意义。 

老年人（65 岁及以上） 

对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，健康老年男性与健康青年男性在药代动力学参数（C_max，AUC_inf，T_max）上没有显著差异。 

肾损害

在一项使用 60 mg 达泊西汀的单次给药临床药理学研究中，在具有轻度（肌酐清除率为 50 至 80 mL/min）、中度（肌酐清除率为 30 至<50 mL/min）和重度（肌酐清除率<30 mL/min）肾损伤的受试者中，均未观察到肌酐清除率与达泊西汀 C_max 或 AUC_inf之间存在关联。在所有受试者中，仅有一小部分（<1%）达泊西汀能够在 3-4 天时间内以完整的形式从尿液中回收。轻度或中度肾功能损伤的患者，在服用达泊西汀时不需要进行剂量调整，但是应该慎用。未在需要肾透析的患者中对达泊西汀的药代动力学进行评价。在重度肾损伤患者中的数据有限。重度肾损伤的患者可能耐受性较差，或者暴露的变异性较大；因此，不推荐重度肾损伤的患者服用本品。 

肝损害 

在轻度肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 C_max降低了 28% 而非结合达泊西汀的 AUC 没有改变。非结合活性部分（指非结合达泊西汀和去甲基达泊西汀的总暴露量）的 C_max和 AUC 分别降低了 30% 和 5%。在中度肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 C_max没有本质变化（降低 3%），非结合达泊西汀的 AUC 升高了 66%。非结合活性部分的 C_max没有本质变化，非结合活性部分的 AUC 升高一倍。 

在严重肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 C_max降低了 42%，但是非结合达泊西汀的 AUC 升高了约 223%。活性部分的 C_max和 AUC 也有相似的变化。（参见用法用量和禁忌） 

细胞色素 P450 2D6 （CYP2D6） 

在一项 60 mg 本品单次给药的临床药理试验中，CYP2D6 弱代谢者的血浆浓度要高于泛代谢者（达泊西汀的 C_max大约高 31%，AUC_inf大约高 36%；去甲基达泊西汀的 C_max大约高 98%，AUC_inf大约高 161%）。因此，本品活性部分的 C_max可能大约升高 46%，AUC 大约升高 90%。这种升高可能导致更高的剂量相关的不良事件发生率和严重度。达泊西汀在 CYP2D6 弱代谢者中的安全性着重关注同时服用其他会抑制达泊西汀代谢的药物，像 CYP3A4 的中和强抑制剂。（参见用法用量、禁忌和注意事项）

 在 CYP2D6 快速代谢者中达泊西汀和去甲基达泊西汀的血浆浓度预计会下降。

已在 5 项双盲、安慰剂对照的临床试验证明了本品治疗早泄的疗效。这 5 项试验共有随机受试者 6081 例。受试者的年龄在 18 岁及以上，在入选前 6 个月内的大部分性生活中均出现过早泄。在其中 4 项研究中，受试者在基线阶段内至少 75% 的可评价的性生活事件中的阴道内射精潜伏期（IELT；自插入阴道至阴道内射精的时间）<2 分钟，在第 5 项研究中，受试者的入组标准相同，然而，没有使用秒表测定 IELT，所有研究均排除了那些患有其他形式性功能障碍（包括勃起功能障碍）或正在使用其他形式的针对早泄的药物治疗的受试者，在其中 4 项研究中，使用秒表在每次性生活中测量主要终点（平均阴道内射精潜伏期）。

所有随机研究的结果均是一致的，在一项具有代表性的，治疗持续时间最长的（24 周）研究中，共 1162 例受试者经过随机化处理，其中接受安慰剂 385 例，按需接受本品 30 mg 剂量的 388 例，按需接受本品 60 mg 剂量的 389 例，图 1 所示为所有治疗组在基线和研究终点时的平均阴道内射精潜伏期本品两个治疗剂量与安慰剂组相比，在第 24 周终点时平均阴道内射精潜伏期增加均有显著的统计学意义（p<0.001）阴道内射精潜伏期延长的幅度与基线阴道内射精潜伏期相关，不同受试者的程度均不同，下文以患者报告的缓解率对本品疗效的临床意义进行了描述。

终点（TRT 第 12 周） = LPOCF 至第 12 周。终点（TRT 第 24 周） = LPOCF 至第 24 周。

LPOCF 指最后一次基线后观察的结转。

除了主要终点（平均阴道内射精潜伏期）之外，使用一种治疗反应的定义来证明在上述研究中对患者有意义的治疗受益，该定义包括控制射精方面至少增加 2 分，射精相关苦恼方面至少减少 1 分。本品各组从第 4 周开始直至并包含第 24 周期间出现缓解的受试者百分比要显著高于安慰剂组（第 16 周时达泊西汀 30 mg 与安慰剂相比 p = 0.003，所有其他比较 p 值<0.001）。还观察到受试者苦恼的显著降低以及受试者对性生活满意度的显著提高。

表 2 列出了主要的次要终点在第 12 周和第 24 周时的改善。

其他在临床试验中评价的次要的患者报告的结果（PRO）终点包括状况变化的临床综合印象

（CGIC，患者评价自身状况的常用方法）。研究者要求患者自研究开始时就要对早泄的情况进行比较，缓解的选项从大幅改善到大幅恶化。当将显著性水平设置为 0.05（双侧）进行检验时，临床综合印象的终点出现了较安慰剂组具有显著统计学意义的改善。

表 3 按治疗组列出了上述研究结束时报告的临床综合印象结果。

在一项为期 12 周，亚太国家范围内的研究中，1067 名受试者随机分组，安慰剂组 357 名，本品 30 mg 按需治疗组 354 名，本品 60 mg 按需治疗组 356 名。图 2 显示的是所有治疗组基线和研究终点的平均 IELT 值。两个本品治疗组与安慰剂组比较，12 周终点（LPOCF）的 IELT 平均值显著升高（P<0.001）。

除了主要终点平均 IELT 外，还用一种治疗反应来证明 RO96769 -PRE-3003 研究中对患者有意义的治疗益处，这种治疗反应是由射精控制至少 2 个分类增高和射精相关痛苦至少 1 个分类下降组成的。从第一剂给药测量 IELT 开始直到第十二周（包括第十二周），每个本品组的反应的患者百分率较安慰剂组有显著升高（P<0.001）。患者痛苦显著下降并且性交满意度也显显著改善。表 4 所示 12 周终点时各关键次要终点的改善情况。

在 R096769-PRE-3003 研究中还评价了其他次要患者报告结果终点（PRO），包括临床综合印象的改变（CGIC），一种用于患者评价其状况的普遍检测方法。要求患者从试验开始时比较早泄情况，在大幅改善到大幅恶化的范围内做选择。与安慰剂比较 CGIC 的终点有统计学显著改善，显著水平为 0.05（双侧）。表 5 所示在 R096769-PRE-3003 研究最后各治疗组报告的 CGIC 结果。

一项安慰剂对照、双盲、平行分组研究评价了本品 60 mg 长期每日及按需给药以治疗早泄时的停药效应，该研究随机了 1238 例受试者，受试者每日或按需接受为期 62 天的安慰剂或本品 60 mg 治疗，随后是一个为期 7 天的停药评价期，期间受试者继续接受本品治疗或安慰剂，使用停药引发的体征和症状（DESS，一种由医师规定的询问停止 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗后出现的症状和体征的方法）来确定突然停止治疗后的停药效应。对于每位受试者而言，停药综合征的定义是自第 63 至 70 天的每周停药引发的体征和症状评分增加至少 4 分。在该研究中，在突然停止本品治疗后没有明显的停药（戒断）综合征的证据，与基于停药引发的体征和症状所判断的缺少停药综合征的结果相一致的是，不良事件数据也提示停药症状的证据很少。在第二项双盲临床试验中也出现了相类似的结果，该试验有一个为期 24 周 30 和 60 mg 药物按需给药的治疗期，随后是一个为期 1 周的停药评价期。

在两个多次给药的 3 期临床试验中，鉴定了细胞色素 P450 2D6 代谢物的情况，共招募了 120 名弱代谢者和 1589 名泛代谢者，并给予本品治疗，弱代谢者和泛代谢者的有效性或安全性不是完全不同。

遗传毒性：达泊西汀 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤 tk 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验以及小鼠体外微核试验结果为阴性。

生殖毒性：达泊西汀对雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形态学未见明显影响，对大鼠或兔未见胚胎或胎仔毒性。

致癌性：大鼠连续 2 年灌胃给予达泊西汀 225 mg/kg/天（暴露量约为男性临床拟用最大剂量 60 mg 的 2 倍），未见致癌性。Tg.rasH2 小鼠连续 6 个月给予达泊西汀最大可能剂量 100 mg/kg（稳态暴露量低于人体单次给予 60 mg 暴露量）或连续 4 个月给予达泊西汀 200 mg/kg 也未导致肿瘤发生。