派罗欣（聚乙二醇干扰素α-2a注射液）

预充式注射器装：135 μg/0.5 mL/支（预充式注射器）；180 μg/0.5 mL/支（预充式注射器）

· 对α-干扰素，大肠杆菌衍生物，聚乙二醇及其他任何成分过敏

· 自身免疫性慢性肝炎

· 严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化

· 患有肝硬化和 Child-Pugh 分级 ≥ 6 的 HIV-HCV 病人，除非仅由如 atazanavir 阿扎那韦和 indinavir 印地那韦药物引起的高间接胆红素血症

· 新生儿和 3 岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇

· 本品用于皮下注射。本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射

· 有严重心脏疾病史，包括 6 个月内有不稳定或未控制的心脏病（见【注意事项】）

· 有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁

· 妊娠和哺乳

当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的【禁忌】部分。

聚乙二醇干扰素α-2a（以下称本品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。

本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。

药效学

本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。40KD 的 PEG 部分的结构直接影响临床药理学特点，因为 PEG 部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。

健康人单次皮下注射本品 180 μg 后 3-6 小时，抗病毒活性指标即血清 2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所诱导的 2，5-OAS 血清活性可维持 1 周以上，且比单次皮下注射 3 或 18MIU 普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62 岁以上的老年人单次皮下注射本品 180 μg，所产生的血清 2，5-OAS 活性强度和持续时间降低大约 25%。

对明显肾功能不全的患者（肌酐清除率为 20-40 mL/min），单次皮下注射本品 90 μg 后对 2，5-OAS 活性的反应弱于肌酐清除率在 40-100 mL/min 以上的患者，尽管两组的药物暴露量（AUC 和 Cmax）类似（见【注意事项】和【药代动力学】）。

慢性丙型肝炎患者接受本品 180 μg 治疗会出现双相的 HCV RNA 滴度下降。在表现为持续病毒学应答的患者及一些无持续病毒学应答的患者中，第一相出现在开始用药后 24-36 小时。第二相出现在接下来的 4-16 周内。与普通α-干扰素相比，本品 180 μg 治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒学应答率。

在健康受试者人群中，180 μg 单次皮下注射后，血清浓度可在 3-6 小时内检测到。在 24 小时内，可达到血清浓度峰值的 80%。注射后 72-96 小时可测到血清峰浓度（AUC 1743±459 ng•h/mL，Cmax 14±2.5 ng/mL）。本品的绝对生物利用度是 61-84%，与普通干扰素α-2a 相似。

分布

本品静脉注射后的稳态分布容积（Vd）为 8-14L，表明本品主要分布在血液和细胞外液中。在大鼠的物料平衡、组织学分布和全身放射自显影试验中，显示本品除了血液浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。

代谢

本品的代谢机制尚未完全阐明。大鼠试验显示本品主要在肾脏中代谢，代谢物主要通过肾脏排出体外，少部分通过胆汁排泄。

清除

男性对本品的系统清除率较内源性干扰素α低约 100 倍。静脉给药后，终末半衰期大约是 60-80 小时，而干扰素α一般仅 3-4 小时。皮下注射给药后，其终末半衰期更长（50-130 小时）。皮下注射后的半衰期可能不仅反映该化合物的清除相，而且还反映了吸收相延长。

在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周给药一次血清中本品浓度与剂量成比例增长。

在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周给药一次，连续 6-8 周后，本品血清浓度可达单次给药的 2-3 倍。但 8 周后无进一步增长。使用 48 周后的峰谷比约为 1.5-2.0。本品的血清浓度能够维持一周（168 小时）。

2. 特殊人群的药代动力学

肾功能不全患者

一项临床试验评估了 50 例慢性丙型肝炎患者，伴有中度（肌酐清除率为 30-50 mL/min）或重度（肌酐清除率小于 30 mL/min）肾功能不全，或者需要进行慢性血液透析的终末期肾病（ESRD）。与肾功能正常的患者相比，中度肾功能不全患者接受本品 180 μg 每周一次治疗出现相似的聚乙二醇干扰素-2a 血浆暴露情况。重度肾功能不全患者接受本品 180 μg 每周一次治疗比正常肾功能患者出现高出 60% 的聚乙二醇干扰素α-2a 暴露量，因此，重度肾功能不全患者推荐的本品剂量降低为 135 μg 每周一次。

在 18 例需要进行慢性血液透析的 ESRD 患者中，按本品 135 μg 每周一次给药，导致聚乙二醇干扰素-2a 的血浆暴露量比正常肾功能患者降低 34%。尽管这部分患者出现较低的聚乙二醇干扰素血浆暴露量，与该试验的其他组相比，ESRD 患者出现严重不良事件的发生率最高，这有可能与这一患者人群并发症的严重性和复杂性相关。

本品单次皮下注射的药代动力学特点在健康男性和女性中相似。

老年患者

62 岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射 180 μg 后对本品的吸收较年轻受试者延迟，但仍呈持续吸收。两者达峰时间分别为 115 小时和 82 小时；AUC 轻度增加（分别为 1663 和 1295 ng•h/mL）；但峰浓度相似（分别为 9.1 和 10.3 ng/mL）。根据药物利用度、药效学应答和药物耐受性特点，老年患者不需要降低剂量（见【用法用量】）。

无肝硬化和肝硬化患者

本品在健康受试者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的药代动力学特点均类似。丙型肝炎代偿期肝硬化患者（代偿期，Child-PughA 级）和无肝硬化患者的血浆浓度和药代动力学参数具有可比性。

目前尚无用于肝功能失代偿患者的资料。

注射部位

本品皮下注射部位应限于腹部和大腿。研究表明与注射腹部和大腿相比，注射在上肢时本品的生物利用度下降（见【用法用量】）

1. 慢性乙型肝炎

1.1 国际多中心 III 期临床试验结果

在 HBeAg 阳性（WV16240）和 HBeAg 阴性（WV16241）共 1351 例乙型肝炎患者的两项临床试验显示本品 180 μg，每周 1 次治疗与拉米夫定相比能获得更好和持久的病毒学应答率。

所有临床试验中患者的入组标准为：经 HBV DNA 测定有活跃的病毒复制、ALT 水平升高和肝脏活检确定有慢性肝炎。WV16240 方案入组了 814 例 HBeAg 阳性的患者，而 WV16241 方案入组了 537 例 HBeAg 阴性但抗 HBe 抗体阳性的患者。在两个试验中治疗持续 48 周，治疗结束后随访 24 周。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，这些试验中未包括 HBV/HIV 混合感染患者。

本品对 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的慢性乙肝患者均有效，包括 3 级或者 4 级肝纤维化患者*【*以 Metavir 或者 Knodell 分级】

两个试验随访期结束时应答率见表 8。HBV DNA 滴度用 COBAS AMPLICOR HBV 监测检验系统来测定（检测限：200copies/mL）。

1.2 国内临床试验

属全球临床试验中的一部分（国内患者占全球近 40%），HBeAg 阳性（WV16240）和 HBeAg 阴性（WV16241）共 587 例乙型肝炎患者参加了临床试验，在两个试验中所有患者治疗持续 48 周，治疗结束后随访 24 周。所有临床试验中患者的入组标准、疗效标准和疗程等同全球标准。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，在优效性检验的前提下，本品治疗 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者（354 例）与拉米夫定相比有统计学意义；HBeAg 阴性的慢性乙肝患者（233 例）的治疗与拉米夫定相比无统计学差异。本品治疗后的 HBVDNA 阴转率、HBeAg 血清转换率及 ALT 复常率不低于拉米夫定；与拉米夫定相比，本品治疗的少数患者还出现了 HBsAg 消失和 HBsAg 血清转换。

本品还有待于对 HBeAg 阳性/HBeAg 阴性慢性乙肝的治疗疗程进一步研究和加强对于 HBeAg 阴性的慢性乙肝患者的治疗效果的研究。

2. 慢性丙型肝炎

2.1 本品联合治疗用于转氨酶升高患者

两个试验中（NV15801 和 NV15942）共有 2405 名患者接受了治疗。

◆ 在试验 NV15801 中 1149 名患者进行了随机分组，1121 名接受了治疗。未接受治疗的患者数目在两个联合治疗组类似（本品加利巴韦林组为 12/465，干扰素α-2b 加利巴韦林组为 13/457），最终总共 1121 名患者接受了下列联合方案之一的为期 1 年的治疗。

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 安慰剂，n = 224

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（1000/1200 mg/day），n = 453

· 干扰素α-2b（3MIU 每周 3 次） + 利巴韦林（1000/1200 mg/day），n = 444

本试验中本品加利巴韦林组的疗效优于干扰素α-2b 加利巴韦林组或本品单药治疗组（见表 9：试验 NV15801 中的持续病毒学应答）。对基因型 1 型或基因型 2/3 型和肝硬化患者本品加利巴韦林治疗比干扰素α-2b 加利巴韦林治疗的疗效增加。本品加利巴韦林治疗肝硬化患者的持续病毒学应答率为 43%。持续病毒学应答率是在治疗结束后 24 周时测定的。

通过 COBAS AMPLICOR^TM HCV 检验系统（第 2 版，检测限为 100copies/mL，相当于 50IU/mL）来检测，HCV RNA 低于检测限确定为有病毒学应答。

◆ 在试验 NV15942 中总共 1284 名患者接受了下列联合方案之一的 24 周或 48 周治疗。

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（800 mg/day），治疗 24 周，n = 207

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（根据体重 1000/1200 mg/day），治疗 24 周，n = 280

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（800 mg/day），治疗 48 周，n = 361

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（根据体重 1000/1200 mg/day），治疗 48 周，n = 436

试验 NV15942 中病毒学应答率见表 10。

不同基因型和病毒载量时本品加利巴韦林治疗的患者病毒学应答率见表 11。NV 15942 的结果为推荐根据基因型确定剂量方案提供了依据。

病毒学应答情况不受病毒载量和是否存在肝硬化影响，因此推荐的治疗方案与这些基线因素无关。

所有临床试验中（包括本品单药治疗，详见下述），本品治疗的大多数患者在治疗中血清 ALT 恢复正常或下降。然而在本品治疗结束后有些即使 HCVRNA 已经检测不到的患者 ALT 尚未恢复至正常。不论 ALT 正常与否，病毒学测定结果是确定本品疗效的更可靠方法。

2.2 本品联合治疗用于转氨酶水平正常的患者

ALT 水平正常的 HCV 感染患者的结果见表 12。

在研究 NR16071 中，ALT 水平正常的 HCV 感染患者被随机分配至本品（180 μg/week）和利巴韦林（800 mg/day）联合治疗 24 周或者 48 周治疗组，其后进入直至 72 周的无治疗随访期。本研究治疗组中报道的持续病毒学应答数值与研究 NV15942 中治疗组中相应数值类似。

在研究 NR16071 中，治疗 48 周患者持续病毒学应答率（52%）显著高于治疗 24 周的患者（30%，p<0.001）。两个阳性治疗组中持续病毒学应答率均显著高于对照组（p<0.001）。对照组中没有患者获得持续病毒学应答。

感染 HCV 病毒基因 1 型的患者经 48 周治疗后的持续病毒学应答率（40%）显著高于 24 周治疗患者（13%，可能性比 4.47，95% 可信区间为 2.47-8.08，p<0.001）。感染基因 2/3 型病毒的患者持续病毒学应答率在 24 周治疗组（72%）和 48 周治疗组（78%）之间没有显著差异（可能性比 1.40，95% 可信区间 0.59-3.30，p＝0.452）。

2.3 早期病毒学应答的预测

治疗 12 周时出现早期病毒学应答的患者在整个治疗期内获得持续病毒学应答的可能性更大。早期病毒学应答定义为治疗 12 周时 HCV RNA 低于检测限或至少病毒滴度较基线值下降 99%。

对试验 NV15801 和 NV15942 中共性部分的汇总数据分析显示本品联合治疗 12 周时未出现早期病毒学应答对持续病毒学应答的阴性预测值是 95%，12 周时出现早期病毒学应答的阳性预测值是 66%。治疗 12 周时有 776 例出现早期病毒学应答的患者中，最终有 514 例获得持续的病毒学应答。

2.4 本品单药治疗

本品的疗效通过三个随机双盲临床试验验证。总共 1130 名未接受过治疗的慢性丙型肝炎患者接受了 48 周治疗。治疗结束 24 周后检测病毒滴度并进行肝脏活检。本品 180 μg 治疗的患者 34%（28-39%）出现病毒复制的持续抑制，而用普通干扰素α-2a（罗荛愫 3MIU/6MIU 治疗仅有 15%（11-19%）。对晚期肝纤维化或肝硬化的患者本品治疗后 29% 出现持续的病毒抑制，而普通干扰素α-2a 治疗仅为 6%。

比较无肝硬化患者的肝组织学改变，本品治疗的患者 58-63% 有改善（取决于试验），表现为 Knodell 组织学活动指数下降 2 分以上。而普通干扰素α-2a 治疗的患者仅为 45%。肝硬化患者本品治疗后 54% 肝组织学有改善，而普通干扰素α-2a 治疗后仅 31% 有改善。

在组织学反应方面，本品的疗效优于普通干扰素α-2a，包括无持续病毒学应答患者和肝硬化患者。

无肝硬化患者中本品的不良反应和安全性方面与罗荛愫（普通干扰素α-2a）类似。肝硬化患者中本品治疗组出现血小板减少、减量和停止治疗的发生率高，慢性丙型肝炎试验中 4 名肝硬化患者在治疗中或治疗后死亡（4/183）：1 例在 90 μg 组（1/96），在第 456 天死于肝功能衰竭，3 例在 180 μg 组（3/87 = 3.4%）；后 3 名患者中，1 例出现了呕血、黑便和肝功能衰竭于第 397 天死亡，1 例出现转移性腺癌于第 549 天死亡，1 例于第 81 天因脑出血死亡，可能与血小板减少有关。认为与本品有关的只有脑出血，另 2 例患者中本品与肝功能衰竭的相关性不能排除。

由于人干扰素具有种属特异性，仅对本品进行了有限的毒性实验。本品的毒性研究是在干扰素α-2a 的基础上进行的。

1. 生殖毒性

动物试验提示，与其他干扰素相同，雌猴给予 PEG 干扰素α-2a 后出现月经周期延长，并伴随 17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常；雄猴给予干扰素α-2a 25 × 10⁶国际单位/公斤/天，连续 5 个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a 后，流产率显著升高，未见畸胎，有统计学意义。

虽然后代中未发现有致畸性，但对人类致畸的可能性不能排除。

2. 本品加利巴韦林

与利巴韦林联合用于猴子，本品未引起两药单独使用以外的不良反应。主要治疗相关的变化是可逆的轻度至中度贫血，其严重程度高于每个药物单独使用。与利巴韦林联合治疗时要参阅利巴韦林说明书中的【药理毒理】资料。