阿德福韦酯胶囊（湖南方盛）

10mg

禁止用于已经证实对本品的任何组分过敏的病人。

作用机制：本品阿德福韦酯是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。

阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶（逆转录酶）：

一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，

二是整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止。

阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是 0.1μM，但对人类 DNA 多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki 值分别为 1.18μM 和 0.97μM。 抗病毒活性：在转染 HBV 的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制 50% 病毒 DNA 复制的浓度(IC50)为 0.2～2.5μM。

耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清 HBV DNA 的患者进行了长期耐药性分析(96～144 周)，确定了 rtN236T 和 rtA181V 变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现 rtN236T 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 4～14 倍，产生这种变异的 6/6 名患者的血清 HBV DNA 发生反跳。rtAl81V 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 2.5～3 倍，产生这种变异的 2/3 名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率 0～48 周为 0%(0/629)，49～96 周为 2%(6/293)，97～144 周为 1.8%(3/163)，3 年的累计发生率为 3.9%。

交叉耐药性：在 HBV DNA 多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtVl73L)的重组 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异 HBV 的患者中，阿德福韦酯也显示了抗 HBV 作用，其血清 HBV DNA 下降的中位数为 4.3log10 拷贝数/毫升。含 DNA 多聚酶突变(rtTl28N 和 rtRl53Q 或 rtWl53Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的 rtN236T 突变的 HBV 对拉米夫定的敏感性降低 2～3 倍，而与阿德福韦耐药相关的 rtAl81V 突变的 HBV 对拉米夫定的敏感性降低 3 倍。

据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成份阿德福韦的前体药物。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯 10 mg 阿德福韦的生物利用度为 59 %。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10 mg 后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为 1.75 小时(范围: 0.58～4.0 小时)。Cmax 的中位数为 16.70 (9.66～30.56) ng/ml，AUC0-∞的中位数为 204.40 (109.75～356.05) ng•h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为 7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为 0.1～25µg/ml 时体外与人血浆或血清蛋白结合 4%。静脉注射 1.0 或 3.0 mg/kg/天稳态分布体积分别为 392±75 和 352±9 ml/kg。口服阿德福韦酯 10 mg 稳态 24 h 从尿中回收阿德福韦 45%。健康成年中国受试者空腹服用阿德福韦酯胶囊 10 mg、20 mg 两个剂量组（每组 10 例，男女各半）的研究结果见下表：

参 数 10 mg 组数值 20 mg 组数值

达峰值时间（Tmax） 1.58 ± 0.80 h 0.85 ± 0.77 h

峰值浓度（Cmax） 21.5 ± 4.8 µg•L-1 41.4 ± 8.8 µg•L-1

半衰期（t1/2） 6.08 ± 0.46 h 6.38 ± 1.40 h

清除速率（CL/F） 42.8 ± 8.0 L•h-1 53.1 ± 28.1 L•h-1

曲线下面积（AUC0→∞） 240.8 ± 43.1 µg•L-1•h 470.4 ± 232.0µg•L-1•h

平均驻留时间（MRT） 8.24 ± 0.42 h 8.50 ± 1.68 h

分布容积（Vd/F） 376.7 ± 82.2 L 449.9 ± 154.8 L

以上结果显示，两个剂量组之间受试者血浆中阿德福韦的 Cmax、AUC 与给药剂量成正比； Tmax、t1/2、CL/F、MRT、Vd/F 无显著性差异，阿德福韦在人体内的过程基本符合线性动力学特征。

10 mg、20 mg 两个剂量组同剂量组男女受试者之间各药代动力学参数大多无统计学意义，显示阿德福韦在人体内的过程无明显的性别差异。阿德福韦在中国受试者的各药代动力学参数与国外文献资料比较接近。

轻度肾损害(肌酐清除率 50 ml/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率 < 50 ml/min)或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(见下表)。

计算的肌酐清除率(ml/min) 需进行血液透析

≥ 50 20-49 10-19 <10

正常剂量

即 10 mg/24 h 10 mg/48 h 10 mg/72 h 10 mg/7 天 10 mg/7 天

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦的药代动力学。

慢性毒性：

在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10 mg/天)下的 3～10 倍。

遗传毒性：

在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时 Ames 试验结果为阴性。

生殖毒性：

当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的 19 倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量 10 mg/天下的 23 和 40 倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的 38 倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结)的发生率增加.在静脉注射剂量相等于人暴露量 12 倍时未见不良影响。

致癌性：

小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的 10 倍和 4 倍时，未见致癌作用。

化学名称：9-[2-[[双［（特戊酰氧基）甲氧基］ 磷酰基]甲氧基]乙基] 腺嘌呤。

分子式：C20H32N5O8P

分子量：501.48

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