赫双妥（帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射））

负荷剂量（15 mL）：帕妥珠单抗 1200 mg 与曲妥珠单抗 600 mg；

维持剂量（10 mL）：帕妥珠单抗 600 mg 与曲妥珠单抗 600 mg

赫双妥禁用于已知对帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或任何赋形剂出现过超敏反应的患者。 

帕妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）的细胞外二聚化结构域（亚结构域 II），从而阻断 HER2 与其他 HER 家族成员（包括 EGFR、HER3 和 HER4）的配体依赖的异源二聚体化。帕妥珠单抗通过两种主要信号通路，即促分裂原活化蛋白（MAP）激酶和磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K），抑制配体启动的细胞内信号。抑制这些信号通路可分别导致细胞生长停滞和细胞凋亡。

曲妥珠单抗与过表达 HER2 的人肿瘤细胞 HER2 蛋白胞外域的亚结构域 IV 结合，抑制非配体依赖性 HER2 介导的细胞增殖和 PI3K 信号通路。

与未过表达 HER2 的癌细胞相比，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）均优先作用于 HER2 过表达的癌细胞。

帕妥珠单抗单药可抑制人肿瘤细胞增殖。在 HER2 过表达的异种移植模型中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用可增加抗肿瘤作用。

透明质酸是一种存在于皮下组织的细胞外基质中的多糖，可被天然存在的透明质酸酶解聚。与间质基质的稳定结构组分不同，透明质酸的半衰期约为 0.5 天。透明质酸酶通过解聚透明质酸提高皮下组织的渗透性。在给药剂量下，帕妥珠单抗曲妥珠单抗注射液中的重组人透明质酸酶短暂地、局部地发挥作用。

透明质酸酶的作用是可逆的，皮下组织的渗透性在 24 至 48 小时内恢复。

小型猪皮下组织给药时，重组人透明质酸酶可增加曲妥珠单抗制剂进入系统循环的吸收率。

【临床药理】

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在使用赫双妥的患者中的暴露-效应关系和药效学反应的经时变化尚未得到充分表征。

心脏电生理学

在 20 例 HER2 阳性乳腺癌患者亚组中评价了帕妥珠单抗静脉制剂起始剂量 840 mg，之后每 3 周一次给药维持剂量 420 mg，对 QTc 间期的影响。在该试验中，采用 Fridericia 方法校正的平均 QT 间期相对于基线无明显变化（即，>20ms）。因试验设计的局限性，无法排除平均 QTc 间期小幅延长（即，<10ms）。

在 HER2 阳性实体瘤患者中评价了曲妥珠单抗对心电图（ECG）终点（包括 QTc 间期）的影响。在 HER2 阳性实体瘤患者中，曲妥珠单抗未对 QTc 间期产生具有临床意义的影响，而且血清曲妥珠单抗浓度与 QTcF 间期变化之间无明显相关性。 

遗传药理学

未进行该项实验。

FEDERICA 研究中，赫双妥皮下给药（帕妥珠单抗 1200 mg 与曲妥珠单抗 600 mg 负荷剂量，继之以帕妥珠单抗 600 mg 与曲妥珠单抗 600 mg 维持剂量，每 3 周一次）后的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗暴露量参见表 4。主要终点帕妥珠单抗第 7 周期谷浓度（即第 8 周期给药前）的药代动力学结果显示，赫双妥皮下给药后的帕妥珠单抗（几何均值 88.7 μg/mL）非劣效于帕妥珠单抗静脉给药（几何均值 72.4 μg/mL），几何均值比为 1.22（90%CI：1.14 至 1.31）。赫双妥皮下给药后的帕妥珠单抗与静脉给予的帕妥珠单抗的几何均值比的双侧 90% 置信区间下限为 1.14，大于预先规定的界值 0.8。

次要终点曲妥珠单抗第 7 周期谷浓度（即第 8 周期给药前）的药代动力学结果显示，赫双妥皮下给药后的曲妥珠单抗（几何均值 57.5 μg/mL）非劣效于曲妥珠单抗静脉给药（几何均值 43.2 μg/mL），几何均值比为 1.33（90%CI：1.24 至 1.43）。赫双妥皮下给药后的曲妥珠单抗与静脉给予的曲妥珠单抗的几何均值比的双侧 90% 置信区间下限为 1.24，大于预先规定的界值 0.8。

赫双妥皮下注射给药后的帕妥珠单抗第 7 周期中位 C_max和 AUC_{0-21 天}分别比帕妥珠单抗静脉制剂给药后低 34% 和高 5%。曲妥珠单抗皮下给药后的第 7 周期中位 C_max和 AUC_{0-21 天}分别比曲妥珠单抗静脉给药后低 31% 和高 10%。

YO41137（FDChina）研究中，赫双妥皮下给药（1200 mg 帕妥珠单抗/600 mg 曲妥珠单抗负荷剂量，继之以 600 mg 帕妥珠单抗/600 mg 曲妥珠单抗维持剂量，每 3 周一次）后帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的暴露量参见表 5。共同主要终点帕妥珠单抗第 7 周期谷浓度（即第 8 周期给药前）的药代动力学结果显示，赫双妥皮下给药后的帕妥珠单抗（几何均值 74.6 μg/mL）非劣效于帕妥珠单抗静脉给药（几何均值 69.9 μg/mL），几何均值比为 1.07（90%CI：0.99 至 1.15）。赫双妥皮下给药后的帕妥珠单抗与静脉给予的帕妥珠单抗的几何均值比的双侧 90% 置信区间下限为 0.99，大于预先规定的界值 0.8。

共同主要终点曲妥珠单抗第 7 周期谷浓度（即第 8 周期给药前）的药代动力学结果显示，赫双妥皮下给药后的曲妥珠单抗（几何均值 52.1 μg/mL）非劣效于曲妥珠单抗静脉给药（几何均值 33.6 μg/mL），几何均值比为 1.55（90%CI：1.44 至 1.67）。赫双妥皮下给药后的曲妥珠单抗与静脉给予的曲妥珠单抗的几何均值比的双侧 90% 置信区间下限为 1.44，大于预先规定的界值 0.8。

以批准的赫双妥推荐剂量皮下给药后，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的平均绝对生物利用度（CV%）分别为 0.71（18%）和 0.77（13%）。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗达到 C_max的中位时间均为 3.8 天。

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的稳态分布容积分别为 2.8L 和 2.9L。

消除

帕妥珠单抗的清除率（CV%）为 0.2L/天（24%）。曲妥珠单抗的线性清除率为 0.1L/天（30%）；非线性消除 V_max（CV%）为 12 mg/天（20%）、K_m（CV%）为 34 mg/L（39%）。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的终末半衰期分别为 24 天和 22 天。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别在第 7 周期和第 11 周期达到稳态浓度。

特殊人群中的药代动力学

儿童人群

尚未在儿童人群中开展考察赫双妥药代动力学的研究。

老年人群

尚未在老年患者中开展考察赫双妥药代动力学的研究。

在赫双妥中帕妥珠单抗和帕妥珠单抗静脉给药的群体药代动力学分析中，未发现年龄对帕妥珠单抗的药代动力学存在显著影响。

在曲妥珠单抗皮下给药或静脉给药的群体药代动力学分析中，已证明年龄对曲妥珠单抗的处置无影响。

肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中开展正式的赫双妥药代动力学研究。

赫双妥中帕妥珠单抗和帕妥珠单抗静脉给药的群体药代动力学分析显示，肾功能不全不影响帕妥珠单抗的暴露量；但是群体药代动力学分析仅纳入了有限的重度肾功能不全患者的数据。

曲妥珠单抗皮下给药和静脉给药的群体药代动力学分析显示，肾功能不全不影响曲妥珠单抗的分布。

肝功能不全

尚未在肝功能不全患者中开展正式的赫双妥药代动力学研究。

本节介绍了赫双妥和静脉注射帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗 HER2 阳性早期和转移性乳腺癌患者的临床经验。下述所有试验中的 HER2 过表达均由中心实验室确定，定义为 IHC3 + 或 ISH 扩增比 ≥ 2.0。

早期乳腺癌

WO40324（FEDERICA）

FEDERICA 是一项开放性、多中心、随机研究，纳入了接受新辅助和辅助治疗的 500 例 HER2 阳性早期乳腺癌患者，这些患者患有可手术或局部晚期（包括炎性）乳腺癌，肿瘤大小>2 cm 或淋巴结阳性。患者随机接受 8 个周期的新辅助化疗，在第 5 至 8 周期同时接受 4 个周期的赫双妥或帕妥珠单抗静脉给药和曲妥珠单抗静脉给药。研究者为患者选择以下两种新辅助化疗方案中的一种：

4 个周期多柔比星（60 mg/m²）和环磷酰胺（600 mg/m²）每 2 周一次，随后给予紫杉醇（80 mg/m²）每周一次，持续 12 周；

4 个周期多柔比星（60 mg/m²）和环磷酰胺（600 mg/m²）每 3 周一次，随后给予 4 个周期多西他赛（第一个周期 75 mg/m²，根据研究者的判断，后续周期为 100 mg/m²），每 3 周一次。

手术后，患者继续接受与手术前相同的赫双妥或静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗，额外治疗 14 个周期，完成总计 18 个周期的 HER2 靶向治疗。患者还根据当地实践接受辅助放疗和内分泌治疗。在辅助治疗阶段下，根据研究者的判断，允许将曲妥珠单抗静脉给药替代为曲妥珠单抗皮下给药。如下所示，根据【用法用量】，每 3 周给予一次 HER2 靶向治疗；

FEDERICA 研究旨在证明赫双妥中帕妥珠单抗第 7 周期（即第 8 周期给药前）帕妥珠单抗血清谷浓度非劣效于帕妥珠单抗静脉给药时相应的浓度（主要终点）。主要分析时，关键次要终点包括赫双妥中曲妥珠单抗第 7 周期曲妥珠单抗血清谷浓度与曲妥珠单抗静脉给药相比的非劣效性、疗效[总病理学完全缓解（tpCR）]和安全性结局。其他次要终点包括长期安全性和临床结局（iDFS（iDFS 包括第二原发性非乳腺癌[SPNBC]）、EFS（EFS 包括 SPNBC、DRFI 和 OS））。两个治疗组之间的人口统计学特征分布均衡，研究中接受治疗的患者的中位年龄为 51 岁。大多数患者存在激素受体阳性疾病（61.2%）和淋巴结阳性疾病（57.6%），并且大多数患者为高加索人（65.8%）。

研究证明了赫双妥中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗暴露量具有非劣效性（参见【药代动力学】）。次要疗效终点 tpCR（定义为乳房和腋窝无侵袭性疾病[ypT0/is，ypN0]）分析参见表 7。

YO41137（FDChina）

YO41137 是一项开放性、多中心、随机研究，纳入了接受新辅助和辅助治疗的 200 例 HER2 阳性早期乳腺癌患者，这些患者患有可手术或局部晚期（包括炎性）乳腺癌，肿瘤大小>2 cm 或淋巴结阳性。患者随机接受 8 个周期的新辅助化疗，在第 5 至 8 周期同时接受 4 个周期的赫双妥或赫赛汀和帕捷特。研究者为患者选择以下新辅助化疗方案：4 个周期多柔比星（60 mg/m²）和环磷酰胺（600 mg/m²）每 3 周一次，随后给予 4 个周期多西他赛（第一个周期 75 mg/m²，根据研究者的判断，后续周期为 100 mg/m²），每 3 周一次。

手术后，患者继续接受与手术前相同的赫双妥或静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗，额外治疗 14 个周期，完成总计 18 个周期的 HER2 靶向治疗。患者还根据当地实践接受辅助放疗和内分泌治疗。如下所示，根据【用法用量】，每 3 周给予一次 HER2 靶向治疗；

YO41137 研究旨在证明协同主要终点指标赫双妥中帕妥珠单抗第 7 周期（即第 8 周期给药前）血清谷浓度和曲妥珠单抗第 7 周期血清谷浓度非劣效于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗静脉给药时相应的浓度。其他次要终点包括疗效[总病理学完全缓解（tpCR）]和安全性结局。两个治疗组之间的人口统计学和基线疾病特征分布均衡。中位年龄为 52 岁，中位体重为 61 kg。半数患者的激素受体状态呈阳性（49.0%），大多数患者在就诊时的临床分期为 II-IIIA 期（70.0%），基线 ECOG 评分为 0（89.0%）。

研究证明了赫双妥中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗暴露量具有非劣效性（参见【药代动力学】）。次要疗效终点 tpCR（定义为乳房和腋窝无侵袭性疾病[ypT0/is，ypN0]）分析参见表 9。

转移性乳腺癌

已在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者确立了赫双妥联合多西他赛用于治疗既往未接受过抗 HER2 疗法或化疗治疗转移性乳腺癌的有效性。帕妥珠单抗静脉制剂和曲妥珠单抗静脉制剂联合化疗在 HER2 过度表达转移性乳腺癌成人患者中开展的临床试验（CLEOPATRA）获得的证据以及 FEDERICA 中获得的药代动力学和安全性数据证明赫双妥与帕妥珠单抗静脉制剂和曲妥珠单抗静脉制剂之间在药代动力学和安全性特征具有可比性均支持了赫双妥在该适应症中的应用（参见【不良反应】、【临床药理】和【临床试验】）。

PHRANCESCA（MO40628）

PHRANCESCA 研究是一项随机、多中心、开放性交叉试验，在 160 例接受辅助治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中开展。所有患者均完成帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗新辅助治疗，并在随机化前接受手术。随机分组后，80 例患者接受 3 个周期的帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗静脉制剂给药，之后接受 3 个周期的赫双妥治疗，80 例患者接受 3 个周期的赫双妥给药，之后接受 3 个周期的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗静脉制剂给药。所有患者共接受 18 个周期的 HER2 靶向治疗，所有患者（100%）均完成偏好问卷。在第 6 周期后，136/160 例患者（85%）报告首选赫双妥皮下注射给药，而不是帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗静脉制剂给药，最常见的原因是门诊给药所需的时间较短。第 6 周期后，22/160 例患者（14%）报告帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗静脉制剂优于赫双妥，最常见的原因是给药期间感觉更舒适。2/160 例患者（1%）对给药途径无偏好。

帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）含有帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和重组人透明质酸酶。重组人透明质酸酶存在于身体大多数组织中。

遗传毒性

帕妥珠单抗：尚未进行帕妥珠单抗遗传毒性试验。

曲妥珠单抗：曲妥珠单抗 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验（浓度达 5000 μg/mL）、小鼠体内微核试验（静脉推注剂量达 118 mg/kg）结果为阴性。

生殖毒性

帕妥珠单抗：

帕妥珠单抗尚未开展专门的对生育力影响的研究。食蟹猴 6 个月重复给药毒性试验中，未观察到帕妥珠单抗对雄性和雌性生殖器官的不良影响。

食蟹猴于妊娠第 19 天给予负荷剂量的帕妥珠单抗 30-150 mg/kg，后续每周两次给予帕妥珠单抗 10-100 mg/kg，暴露量（以 C_max计）相当于人推荐剂量暴露量的 2.5-20 倍以上。猴于妊娠第 19 天至第 50 天（器官发生期）静脉给予帕妥珠单抗，可见胚胎毒性，妊娠第 25 天至第 70 天胚胎-胎仔死亡呈剂量依赖性增加。胚胎-胎仔丢失率分别为 33%、50%、85%。妊娠第 100 天实施剖宫产，所有帕妥珠单抗组均可见羊水过少，肾脏、肝脏相对重量降低，镜下可见肾脏发育不全（与肾脏发育延迟一致）。在妊娠第 100 天时，所有给药组子代的帕妥珠单抗暴露量相当于母体暴露量的 29-40%。

曲妥珠单抗：

雌性食蟹猴给予曲妥珠单抗，剂量达人每周推荐剂量（静脉给予 2 mg/kg）的 25 倍，通过检测月经周期和雌性的性激素水平，显示未见生育力受损。

雌性妊娠食蟹猴于器官发生期每周 2 次静脉给予曲妥珠单抗，剂量达 25 mg/kg（约为人每周推荐剂量 2 mg/kg 的 25 倍），曲妥珠单抗在妊娠早期（妊娠 20 至 25 天）和晚期（妊娠 120 至 150 天）可透过胎盘屏障。曲妥珠单抗在胎仔血清和羊水中的浓度分别约为母体血清浓度的 33% 和 25%，但未见与发育的不良影响相关。

哺乳期食蟹猴于分娩前（妊娠 120 天开始）和分娩后（自分娩后 28 天）每周两次给予曲妥珠单抗（曲妥株单抗人推荐剂量静脉 2 mg/kg 的 25 倍），乳汁中曲妥株单抗约为母体血清浓度的 0.3%。子代血清可检出曲妥珠单抗，自出生至 1 个月未见生长和发育的不良影响。

重组人透明质酸酶：

在一项胚胎-胎仔研究中，小鼠于器官发生期间皮下注射给予重组人透明质酸酶，剂量水平达 2200000U/kg/天（根据负荷剂量和维持剂量，分别为人剂量的>2400 倍和 3600 倍），未见致畸性，可见胎仔体重降低和吸收胎增加，但在 360000U/kg 的日剂量下（根据负荷剂量和维持剂量，分别为人剂量的>400 倍和 600 倍）未见不良影响。

在一项围产期研究中，小鼠自着床至哺乳和断奶皮下注射重组人透明质酸酶药，剂量水平达 1100000U/kg/天（根据负荷剂量和维持剂量，分别为人剂量的>1200 倍和 1800 倍），未见对子代性成熟、学习记忆以及生育力的不良影响。

食蟹猴连续 39 周皮下注射给予重组人透明质酸酶剂量达 220000U/kg/天（根据负荷剂量和维持剂量，分别为人剂量的>223 倍和 335 倍），通过相关参数（例如，精液分析、激素水平、月经周期、外观病理、组织病理学、器官重量数据）的周期性监测，未见雌性和雄性的生殖系统毒性反应。

致癌性

帕妥珠单抗、曲妥珠单抗尚未进行致癌性试验。

重组人透明质酸酶未开展长期的动物试验以评价潜在的致癌性或遗传毒性。