力月西（咪达唑仑注射液）

1 mL：5 mg；2 mL：10 mg；2 mL：2 mg；5 mL：5 mg

已知对本品或其他苯二氮䓬类药物过敏者禁用。

急性闭角型青光眼患者禁用苯二氮䓬类药物，接受适当治疗的开角型青光眼患者可用苯二氮䓬类药物。无眼疾患者使用咪达唑仑后，眼内压测量值有适度降低；未对青光眼患者进行研究。

咪达唑仑是短效的苯二氮䓬类中枢神经系统抑制剂。味达唑仑具有催眠和镇静作用，其起效快、作用时间短。它还具有抗焦虑、抗惊和肌肉松弛作用。咪达唑仑单次和/或多次给药后，对精神运动功能有损伤，但是对血流动力学的影响极小。

苯二氮䓬类药物的中枢作用是通过增强抑制性突触的 GABA 能神经传递而介导的。当存在苯二氮䓬类药物时，通过正向变构调节增强了 GABA 体对神经递质的亲和力，从而导致释放的 GABA 对突触后跨膜氯离子通量的作用增强。

咪达唑仑活性作用主要由母体药物引起。咪达唑仑母体药物通过肝脏代谢成共轭的羟基化产物，经由尿液排出。六项健康成人单剂量药动学研究得到的咪达唑仑药动学参数如下：分布容积（Vd）力 1.0-3.0L/kg、消除半衰期为 1.8-6.4 小时（平均约为 3 h）、总清除率（Cl）为 0.25-0.54L/小时/kg。在一项平行组研究中，静脉给予 0.15 kg/mg/（n = 4）与 0.30 mg/kg（n = 4）的剂量，清除率无区别，说明呈线性的动力学。当给予 0.45 mg/kg（n = 4）和 0.6 mg/kg（n = 5）剂量时，清除率依次减少约 30%，表明在此剂量范围内呈非线性的动力学。

吸收 ：在一项交叉试验中，健康受试者（n = 17）静脉或肌内注射 7.5 mg 咪达唑仑，结果表明肌内注射的绝对生物利用度大于 90%。肌内注射后平均峰浓度（C_max ）和达峰时间（T_max ）分别为 90 ng/mL（20%CV）和 0.5 小时（50%CV）。肌内注射后 1-羟基代谢产物的 C_max 为 8 ng/mL（T_max = 1.0 h）。

肌内注射后咪达唑仑与其 1-羟基代谢产物的 C_max 大约是静脉注射后的一半。

分布 ：6 个单剂量药动学研究表明健康成年人的分布容积（Vd）在 1.0-3.1L/kg 之间。女性、老人及肥胖者有较高的分布容积。人体内咪达唑仑可穿过胎盘进入胎儿血液循环，并在人乳汁和脑脊液中检测到咪达唑仑（参见特殊人群部分）。

成人和大于 1 周岁的儿童体内咪达唑仑和 1-咪达唑仑的血浆蛋白结合率大约为 97% 和 89%，主要与白蛋白结合。

代谢 ：人类肝微粒体外研究显示：咪达唑仑的生物转化由细胞色素酶 P450-3A4 介导。此细胞色素酶也在胃肠道粘膜中存在。咪达唑仑的生物转化产物中，60-70% 为 1-羟基咪达唑仑（也称 a-羟基咪达咗仑），而 4-羟基咪达唑仑仅有 5% 或更少。还检测到有少量的二羟基衍生物，但未定量。经由尿排泄的主要代谢产物为葡萄糖醛酸共轭的羟基化衍生物。

抑制细胞色素酶 P450-3A4 的药物会抑制咪达唑仑的清除，引起咪达唑仑稳态浓度升高。

人体内静脉注射 1-羟基咪达唑仑的研究表明，1-羟基咪达唑仑的药效与其母体化合物至少相同，因此咪达唑仑的净药理学作用可能归因于 1-羟基咪达唑仑。体外研究显示，1-羟基咪达唑仑和 4-羟基咪达唑仑与苯二氮䓬类受体的亲和力分别约为咪达唑仑的 20% 和 7%。

排泄 ：老人、充血性心脏衰竭患者、肝脏疾病者（肝硬化）或心输出量和肝血流量减少的患者中，咪达唑仑的清除率降低。经尿排泄的最多的代谢产物是与葡萄糖醛酸结合的 1-羟基咪达唑仑，还有少量的葡萄糖醛酸结合的 4-羟基和二羟基咪达唑仑。单次静脉注射咪达唑仑后，少于 0.5% 的咪达唑仑以原形经尿排泄（n = 5）。在一项 5 名健康志愿者的试验中，单次静脉注射咪达唑仑后，45-57% 的剂量以 1-羟甲基咪达唑仑共轭物的形式在尿中排泄。

持续滴注的药动学：对 282 名成人持续滴注咪达唑仑的研究显示，其药代动力学与在年纪、性别、体型和健康状况相似的成人中单剂量给药后获得的结果相同。不过，持续滴注可使咪达唑仑在周围组织中蓄枳，长期持续滴注比短期输注的蓄积作用更大。咪达唑仑维持在达到满意的镇静效果的最低滴注速度时，可以减少蓄积作用，从而已达到满意的镇静效果。

持续滴注期间，低血压发生频率低，低血压发作时间还是和持续时间均与咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的血浆浓度无关。此外，增加负荷剂量并不会增加低血压的发生频率。

肾功能不全患者体内咪达唑仑的消除半衰期更长。

特殊人群 ：

药物相互作用，生理变量等会改变咪达唑仑的药代动力学，从而改变这些患者中的血药浓度-时间曲线和对咪达唑仑的药理反应。例如：急性肾功能衰竭患者消除半衰期更长，可能会延迟恢复。另外，半衰期延长和作用持续时间之间的关系还未建立。

儿童及新生儿 ：在 1 岁及以上儿童中进行的 10 项研究表明，咪达唑仑单次给药后的药动学性质与成人的相似。儿童中体重标准化后的清除率与成人的相近或稍高些（0.19-0.80L/h/kg），终末消除半衰期与成人相似或稍短（0.78-3.3 h）。儿童患者中，咪达唑仑作为全麻辅助物在手术室中连续静脉输注时，输注时和输注后的药代动力学与成人相似。

与健康成年人或其他儿童患者相比，在重病新生儿中，咪达唑仑的终末消除半衰期大大延长（6.5-12 h），清除率下降（0.07-0.12L/h/kg）。现在不能确定这些差异是否与年龄、器官功能不成熟或代谢途径、生病状态或虚弱有关。

肥胖 ：在一项比较正常者（n = 20）和肥胖者（n = 20）的研究显示，肥胖者的平均半衰期更长（5.9vs2.3 h）。这是因为经总体重修正后的分布容积增加了约 50%。但清除率在两组之间并无显著差异。

老人 ：在三个平行的研究中，比较了年轻人（平均年龄 29 岁，n = 52）和健康老人（平均年龄 73 岁，n = 53）中肌肉或静脉注射咪达唑仑后的药代动力学，结果发现老人的血浆半衰期比年轻人高约 2 倍，根据总体重修正后的平均分布容积增加 15-100%，平均血浆清除率在 2 项研究中显示下降约 25%，而在另一项研究中显示与年轻患者的相似。

充血性心脏衰竭 ：在充血性心脏衰竭患者中，咪达唑仑的消除半衰期延长两倍，血浆清除率降低 25%，分布容积上升 40%。

肝功能不全 ：对 7 例（经活检证实）酒精性肝硬化和 8 例对照患者研究了咪达唑仑（0.075 mg/kg）单次静脉给药后的药代动力学。结果发现酒精性肝硬化患者中，咪达唑仑的平均半衰期延长 2.5 倍，清除率下降 50%，分布容积上升 20%。另一项在 21 名肝硬化、无腹水现象及根据肌酐清除率测量值认为肾功能正常的男性患者中进行的研究表明，与健康者相比，咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的药代动力学无改变。

肾功能衰竭 ：肾功能不全患者中，咪达唑仑和其代谢产物的消除半衰期延长，从而使患者恢复时间延长。

比较 6 位发生急性肾功能衰竭（ARF）的 ICU 患者中的药代动力学与肾功能正常对照组的患者体内咪达唑仑和 1-羟基咪达唑仑的药代动力学。咪达唑仑通过注射给药（5-15 g/h），结果表明 ARF 患者体内咪达唑仑清除率降低（1.9vs2.8 mL/min/kg），半衰期延长（7.6vs13 h）。1-羟基咪达唑仑葡萄糖醛酸的肾清除率延长（4vs136 mL/min），半衰期延长（12hvs 大于 25 h）。所有 ARF 患者中，其血浆水平的蓄积约是母体药物的十倍，目前还不清楚代谢产物水平的蓄积与镇静延长之间的关系。

一项慢性肾功能衰竭患者（n = 15）单剂量静脉注射咪达唑仑的研究显示，患者体内咪达唑仑的清除率和分布容积均增加 2 倍，但半衰期却未改变。未研究代谢产物水平。

血药浓度-效应关系：通过多种药效学测量（如反应时间、眼球运动、镇静）证实了浓度效应关系（静脉给药后），具有广泛的个体间变异性。镇静指数和稳态血药浓度的 logistic 回归分析表明，在血药浓度大于 100 ng/mL 时，至少有 50% 患者达到镇静，但能回应口头命令（镇静指数 = 3）。在 200 ng/mL 时，至少有 50 患者入睡，但能回应眉间叩击（镇静指数 = 4） 。

遗传毒性

阴性达唑仑 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞（V79）与人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠自交配前 62 天开始经口给子咪达唑 1、4、16 mg/kg，雌性大鼠自交配前 14 天至妊娠第 13 天或哺乳期第 21 天给相同剂量的味达唑仑，高剂量时暴露量（AUC）与人静脉注射咪达唑 4 mg/kg 的量相当，根据体表面积折算相当于人导剂量 0.35 mg/kg 的 1.85 倍，未见对雄性或雌性大鼠生育力的不良影响。

妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 7 至第 15 天）静脉注射给予咪达唑 0.2、1 g/天（按照体表面积 折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 0.09、0.46、1.86 倍），对大鼠胎仔未见不良影响；所有剂量均可导致轻度至中度的共济失调：高剂量使母体体重增重比对照组相比减少 5%。

妊娠兔于器官发生期（妊娠第 7 至第 18 天）静脉注射给予咪达唑仑 0.2、0.6、2 mg/kg/天（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 0.9、0.46、1.85 倍）对兔胎仔未见不良影响；高剂量可导致共济失调和镇静，但未见母体毒性。

大鼠于妊娠晚期至哺乳期（妊娠第 15 天至哺乳期第 21 天）静脉注射给予咪达唑仑 0.2、1、4 mg/kg/天（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 0.09、0.46、1.85 倍），所有剂量均引起共济失调；与对照组相比，高剂量使母体体重增重轻度降低；未见对子代有明显不良影响。该试验未对幼仔进行功能评估，如学 习、记忆测试或生殖能力。

在一项已发表的灵长类动物试验中，在妊娠期第 122 天持续 24 小时给予麻醉剂量的氯胺酮，可导致胎仔发育中大脑的神经元凋亡增加。在其他已发表的试验中，在妊娠第 120 天持续 5 小时给予异氟烷或异丙酚，导致子代发育中大脑的神经元和少突胶质细胞凋亡增加。就大脑发育而言，这个时间段对应于人类妊娠晚期。尚不清楚这些结果的临床意义；然而，幼龄动物试验表明神经细胞凋亡与长期认知缺陷有关。

致癌性 ：

小鼠与大鼠连续 2 年掺食法给予马来酸咪达唑仑 1、9 和 80 mg/kg/天。高剂量组雌性小鼠可见肝脏肿瘤发生率明显增加。高剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡细胞良性肿瘤发生率轻度但有统计学意义的增加马来酸咪达唑仑 9 mg/kg（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 4 倍）未见肿瘤发生率增加。尚不清楚这些 肿瘤的诱发机制。这些肿瘤是在动物长期给药后出现的，而人通常单次或数次用药。

依赖性

在用于评估精神药物的正向强化作用的灵长类动物模型中，咪达唑仑可使动物产生自身给药行为。食蟹猴使用咪达唑仑 5-10 周后，会产生轻至中度的躯体依赖性。

幼龄动物毒性

已发表的幼龄动物研究显示，在大脑快速生长期或突触发生期使用阻断 NMDA 受体或增强 GABA 活性的麻醉剂和镇静药物，如咪达唑仑注射液，可导致发育中大脑的神经元和少突胶质细胞广泛丢失，以及突触形态和神经发生的改变。基于种属间的比较，这些变化的易损性窗口被认为与妊娠晚期至出生前几个月的暴露有关，但在人类中可能会延长至大约 3 岁。

在灵长类动物中，为产生轻微手术麻醉面而暴露于氯胺酮 3 小时，未导致神经元细胞丢失增加，然而，给异氟烷 5 小时或更长时间，神经元细胞丢失增加。啮齿类动物给予异氟烷和灵长类动物给予氯胺酮的数据提示，神经元和少突胶质细胞的丢失与学习和记忆方面的长期认知缺陷有关。尚不清楚这些非临床发现的临床意义，医护人员应权衡对孕妇、新生儿和年幼儿童适当麻醉的获益与这些非临床数据所提示的潜在风险。