博思清（阿立哌唑片）

阿立哌唑与 D₂ 、D₃ 、5-HT_1A 、5-HT_2A 受体具有高亲和力，与 D₄ 、5-HT_2B 、5-HT₇ 、α₁ 、H₁ 受体及 5-HT 重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是 D₂ 和 5-HT_1A 受体的部分激动剂，也是 5-HT_2A 受体的拮抗剂。

与其它具有抗精神分裂症作用的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但认为是通过对 D₂ 和 5-HT_1A 受体的部分激动作用及对 5-HT_2A 受体的拮抗作用介导产生的。与其它受体的作用可能产生了阿立哌唑临床上某些其它的作用，如对α₁ 受体的拮抗作用可以阐释其体位性低血压的现象。

阿立哌唑经口服后吸收良好，3-5 小时内达到血药浓度峰值，口服片剂的绝对生物利用度为 87%，其吸收不受食物影响。

本品在体内分布广泛，静脉注射后的稳态分布容积为 404L 或 4.9L/kg。在治疗浓度下，阿立哌唑及其主要代谢产物脱氢阿立哌唑的血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率超过 99%。在体内，阿立哌唑主要经三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和 N-脱烷基化。CYP3A4 和 CYP2D6 酶主要参与脱氢和羟基化，CYP3A4 催化 N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。稳态时，其活性代谢产物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑 AUC 的 40%。

阿立哌唑与脱氢阿立哌唑共同构成本品抗精神病有效成份。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的消除半衰期分别为 75 小时和 94 小时。大多数病人在给药后 14 天内达到两种活性成分的稳态浓度，稳态时，阿立哌唑的药代动力学与给药剂量成正比。口服单剂量的[¹⁴ C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约 25% 和 55% 的放射活性，18% 以原药经粪便排出，1% 以原药经尿液排出。

本品药代动力学不随患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能等改变而变化。故一般不需要因患者年龄，性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能而调整剂量。

在白种大鼠为期 26 周剂量 60 mg/kg 的长期毒性研究和为期 2 年剂量 40 和 60 mg/kg[以 mg/m² 计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 13 和 19 倍，以 AUC 计，相当于人 MRHD 时暴露量的 7 到 14 倍]的致癌性研究中，动物出现视网膜变性。对白种小鼠和猴视网膜的评估中未见视网膜变性。尚未进行作用机制的进一步研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。

在有或无代谢活化时，阿立哌唑及其代谢物（2，3-DCPP）在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中呈现基因裂变作用，2，3-DCPP 在无代谢活化时畸变数量增加。在体小鼠微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌 DNA 修复试验、小鼠淋巴细胞正向基因突变试验、程序外 DNA 合成试验结果为阴性。

生殖毒性：

雌性大鼠交配前 2 周到妊娠 7 天经口给予阿立哌唑 2、6 和 20 mg/kg/天（以 mg/m² 计，分别相当于 MRHD 的 0.6、2 和 6 倍）。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害。6、20 mg/kg 剂量组着床前丢失增加，20 mg/kg 组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑 20、40 和 60 mg/kg/天（以 mg/m² 计，分别相当于 MRHD 的 6、13 和 19 倍），60 mg/kg 组发现精子生成障碍，40 和 60 mg/kg 组观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的影响。

动物研究中，阿立哌唑显示有发育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑 3、10 和 30 mg/kg/天（以 mg/m² 计，分别相当于 MRHD 的 1、3 和 10 倍）。30 mg/kg 组妊娠期轻微延长。胎仔发育轻微延迟，表现为胎仔体重降低（30 mg/kg），睾丸未降（30 mg/kg），骨骼骨化延迟（10 和 30 mg/kg）。对胚胎、胎仔或幼仔的存活未见影响。娩出的子代体重降低（10 和 30 mg/kg），30 mg/kg 组肝膈小结及隔疝发生率增加（其它剂量组未见该现象）。（在 30 mg/kg 剂量组，胎仔出现低发生率的膈疝）。出生后，10 和 30 mg/kg 组发现（子代）阴道开口延迟，30 mg/kg 组（子代）生殖能力受损（生育力、黄体、着床及活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代影响所致）。30 mg/kg 组可见母体毒性，但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的。

妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑 10、30 和 100 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于人 MRHD 的 2、3 和 11 倍，以 mg/m² 计，分别为 6，19 和 65 倍）。100 mg/kg 剂量组母体摄食量降低，流产率增加，胎仔体重降低（30 和 100 mg/kg），骨骼畸形发生率增加（30 和 100 mg/kg 组胸骨节融合）及轻微骨骼异常（100 mg/kg）。

大鼠于围产期（妊娠第 17 天到产后 21 天）经口给予阿立哌唑 3、10 和 30 mg/kg/天（以 mg/m² 计，分别相当于人 MRHD 的 1，3 和 10 倍），30 mg/kg 剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长，死产增加，幼仔体重降低（持续到成年）及存活率下降。

在 ICR 小鼠和 SD 大鼠及 F344 大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法分别给予 ICR 小鼠阿立哌唑 1、3、10 和 30 mg/kg/天，F344 大鼠 1、3 和 10 mg/kg/天，SD 大鼠 10、20、40 和 60 mg/kg/天，连续给药 2 年。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。3 到 30 mg/kg/天/组（以 AUC 计，为人 MRHD 暴露量的 0.1 到 0.9 倍，以 mg/m² 计，为人 MRHD 的 0.5 到 5 倍），雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺腺瘤、腺棘皮癌的发生率増加。

雌性大鼠在剂量为 10 mg/kg/天（以 AUC 计，为人 MRHD 暴露量的 0.1 倍，以 mg/m² 计，为人 MRHD 的 3 倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在剂量为 60 mg/kg/天（以 AUC 计，为人 MRHD 暴露量的 14 倍，以 mg/m² 计，为人 MRHD 的 19 倍）时，肾上腺皮质癌及混合肾上腺腺瘤/癌的发生率增加。

长期给予其它的抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物垂体和乳腺有增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑的致癌性研究中没有测定血清催乳素水平。但是，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量下，连续给药 13 周的研究中，观察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高，在与乳腺和垂体肿瘤相关剂量下，连续给药 4 和 13 周的研究中，雌性大鼠的血清催乳素水平完全未见升高。催乳素介导的啮齿类内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。

在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖研究中，突然停药观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经活性药物一旦上市将被误用、转用，和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，密切观察这些病人有无误用或滥用（如，产生耐受性、用药量增加、渴求药物的行为）征兆。