艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗）

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。 

卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人 VEGFR2 虽然具有弱结合，KD 为 714nM；卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人 PD-1 结合的 KD 为 3.31nM。

【临床药理】

作用机制

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

遗传药理学

本品未进行遗传药理学的相关研究。

卡瑞利珠单抗在三项 I 期研究的 121 例晚期实体瘤患者（1-10 mg/kg，每两周给药一次）中进行了药代动力学研究。结果表明，在 1-10 mg/kg 剂量范围内，卡瑞利珠单抗单次给药，卡瑞利珠单抗血药峰浓度（C_max）与剂量成比例增加，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加的比例略大于剂量增加的比例。单次给药 200 mg 的清除率约为 0.5L/天（CV：32%），消除半衰期（t_1/2）约为 6 天（CV：30%）。多次给药后，第 12 周达到稳态，稳态蓄积小于 2 倍。在卡瑞利珠单抗 4 项 I 期、5 项 II 期和 3 项 III 期临床研究的 1063 例患有肝癌、鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等肿瘤的患者中，进行了群体药代动力学分析，结果表明，卡瑞利珠单抗在稳态下的分布容积为 7.2L。

潜在影响药代动力学参数的因素

在卡瑞利珠单抗 4 项 I 期、5 项 II 期和 3 项 III 期临床研究的 1063 例患有肝癌、鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等肿瘤的患者中，进行了群体药代动力学分析，考察了各种协变量对卡瑞利珠单抗药代动力学的影响。结果表明，年龄、性别、白蛋白和其他肿瘤类型（肝细胞癌、食管癌）对卡瑞利珠单抗清除率无影响；体重、肌酐清除率和肿瘤类型鼻咽癌对卡瑞利珠单抗的清除率有影响，肿瘤类型鼻咽癌对卡瑞利珠单抗清除率的影响不具有临床意义。体重和肌酐清除率对卡瑞利珠单抗清除率的影响是否具有临床意义，还有待进一步验证。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肾功能不全患者

在卡瑞利珠单抗 3 项 I 期研究中，通过比较轻度（肌酐清除率 CL_CR60-89 mL/min）或中度（CL_CR30-59 mL/min）肾功能不全患者与肾功能正常患者（CL_CR ≥ 90 mL/min）的卡瑞利珠单抗清除率，来评价肾功能不全对卡瑞利珠单抗清除率的影响。结果显示，卡瑞利珠单抗在肾功能正常、轻度、中度肾功能不全患者中的清除率分别为 0.613、0.482 和 0.477L/天。尚未在重度（CL_CR15-29 mL/min）肾功能不全患者中进行卡瑞利珠单抗研究。

肝功能不全患者

在卡瑞利珠单抗 3 项 I 期研究中，通过比较轻度（总胆红素 TBIL ≤ 正常值上限 ULN，谷草转氨酶 AST>ULN 或 TBIL>ULN， ≤ 1.5ULN）肝功能不全患者与肝功能正常患者（TBIL 和 AST ≤ ULN）的卡瑞利珠单抗清除率，来评价肝功能不全对卡瑞利珠单抗清除率的影响。结果显示，卡瑞利珠单抗在肝功能正常和轻度肝功能不全患者中的清除率分别为 0.578、0.464L/天。尚未在中度（TBIL>1.5ULN， ≤ 3.0ULN）和重度（TBIL>3.0ULN）肝功能不全患者中进行卡瑞利珠单抗研究。

药效动力学

对卡瑞利珠单抗在 330 例晚期实体瘤患者中 1-10 mg/kg（包括 200 mg），Q2W 给药，在 134 例鼻咽癌患者中 200 mg，Q3W 联合顺铂和吉西他滨给药，以及在 298 例食管癌患者中 200 mg，Q3W 联合紫杉醇和顺铂给药分别进行了暴露量-安全性分析。结果表明，反应性毛细血管增生症（RCEP）与卡瑞利珠单抗暴露量显著相关，其余安全性指标均无显著相关性，绝大多数（99%）RCEP 为 I/II 级，安全性可控。

卡瑞利珠单抗在 148 例鼻咽癌患者中 200 mg，Q2W 给药的暴露-疗效分析表明，疗效指标随卡瑞利珠单抗暴露量增加有显著增加的趋势；在 134 例鼻咽癌患者中 200 mg，Q3W 联合顺铂和吉西他滨给药的暴露-疗效分析表明，疗效指标与卡瑞利珠单抗暴露量均无显著相关性；在 298 例食管癌患者中 200 mg，Q3W 联合紫杉醇和顺铂给药的暴露-疗效分析表明，疗效指标随卡瑞利珠单抗暴露量增加有显著增加的趋势。

经典型霍奇金淋巴瘤

SHR-1210-II-204 研究为一项在既往经过至少二线系统性化疗治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、II 期临床研究，评价卡瑞利珠单抗单药的有效性和安全性。入组的患者为经病理证实的且经过至少二线系统化疗治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶（淋巴结病变长径大于 15 mm 或者结外病灶最长径>10 mm，且 FDG-PET 阳性病变），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除了患有中枢神经系统淋巴瘤、活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体以及异基因移植治疗、首次给药前 90 天内接受过自体造血干细胞移植（ASCT）、首次给药前 4 周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗或局部区域等）的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

患者接受卡瑞利珠单抗每次 200 mg 注射，每 2 周给药 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。肿瘤影像学评估采用增强 CT、FDG-PET 检查。增强 CT 检查时间为基线期、第 9/17/25/37/49 周、49 周后每 16 周、97 周后每 26 周。FDG-PET 检查时间为基线期、第 17/25 周，若第 49 周未获得两次阴性 FDG-PET 结果需在第 49 周加做 1 次 FDG-PET/CT。若在其他未计划进行 FDG-PET 评估的时间点 CT 判定 CR，也需在 CT 评估后 4 周内接受 FDG-PET/CT 检查。

本研究共入组 75 例患者，全分析人群（FAS）定义为：基线有可测量病灶，经病理确诊且至少使用过一次研究药物的患者人群，挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的患者，则要求第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1）对于难治患者，指疗程 ≥ 2 周期未达到 PR，或者疗程 ≥ 4 周期未达 CR，如最佳疗效或结束原因为 PD，则疗程数不作要求；2）对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述 FAS 定义的患者共 66 例。

FAS 人群中，中位年龄是 34.5 岁（范围：20-64 岁），其中男性 37 例。51.5%（34 例）的患者 ECOG 评分为 1 分，其余为 0 分。86.4%（57 例）的患者入组时疾病的临床分期为 III-IV 期。既往化疗方案的中位数为 3 个月（范围：1-10 个月），71.2%（47 例）的患者既往系统性化疗 ≥ 3 线。7.6%（5 例）的患者既往接受过维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）治疗。13.6%（9 例）的患者有自体干细胞移植史；48.5%（32 例）的患者有既往放疗史。

本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照 Lugano2014 淋巴瘤疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的 ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。

截止到 2019 年 5 月 6 日，FAS 人群中最后 1 例入组患者随访近 20 个月，66 例患者的中位随访时间为 20.5 个月。基于 IRC 评估的关键有效性结果总结见表 4。

晚期肝细胞癌（单药治疗）

SHR-1210-II/III-HCC 研究为一项在至少经过一线系统性治疗的不可手术的晚期肝细胞癌患者中开展的开放、随机、多中心、平行对照 II 期临床研究，评价卡瑞利珠单抗单药的有效性和安全性。入组的患者为经病理证实的、不适合手术或局部治疗，并且经过至少一线系统性治疗后失败或不耐受的晚期肝细胞癌成年患者。要求患者至少有一个可测量病灶（根据 RECIST1.1 版要求该可测量病灶螺旋 CT 扫描长径 ≥ 10 mm 或恶性淋巴结短径 ≥ 15 mm），肝功能正常或轻中度异常，肾功能正常或轻度异常，Child-Pugh 肝功能评级为 A 级或较好的 B 级（ ≤ 7 分），ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除了患有其它活动性恶性肿瘤、活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体治疗、准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植、首次给药前 4 周之内接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

患者接受卡瑞利珠单抗每次 3 mg/kg 注射，每 2 周给药 1 次或者每 3 周给药 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。依据 RECIST1.1 版进行肿瘤影像学评估，增强 CT 或增强 MRI 检查时间为基线期、首次用药后 8 周、之后每 6 周进行一次（无论用药是否延迟），首次研究给药后超过 12 个月的患者，如仍然需要继续肿瘤评估，每 12 周进行一次。疗效分析基于独立影像评估委员会（IRC）和研究者判断的肿瘤评估数据，以 IRC 评估数据为主要分析。

本研究共入组 220 例患者，全分析人群（FAS）定义为所有经随机入组并且至少使用过一次试验用药的患者。符合既往接受过索拉非尼和/或仑伐替尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌 FAS 人群的患者共 193 例。

FAS 人群（193 例患者，既往接受过索拉非尼的患者占比 81.9%，既往接受含奥沙利铂系统化疗的患者占比 27.5%，既往接受过仑伐替尼的患者占比 5.2%）中，中位年龄为 48 岁（范围：23-80 岁），其中男性占 90.2%（174 例）。80.3%（155 例）患者 ECOG 评分为 1 分，其余为 0 分。95.9%（185 例）患者入组时肝细胞癌的临床分期为 BCLC-C 期。82.9%（160 例）患者伴有乙肝病毒感染。入组时 AFP>400 ng/mL 的患者占 53.4%（103 例）。既往系统性治疗>2 线的患者占 24.4%（47 例）。有既往手术史的患者占 66.3%（128 例），有既往局部治疗史的患者占 87.6%（169 例）。

本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照 RECIST1.1 版评价的客观缓解率（ORR）和 6 个月生存率。次要疗效终点是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）。

截止到 2020 年 03 月 03 日，研究进行了有效性和安全性的最终分析，FAS 人群的中位随访时间为 13.08 个月。本研究的关键有效性结果总结见表 5。

晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌

SHR-1210-III-303-NSCLC 研究（NCT03134872）为一项 III 期、随机、开放性对照研究，评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。

研究中纳入了病理诊断为晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者，排除 EGFR 突变的患者或 ALK 易位的患者。入组的患者至少有一个可测量病灶（淋巴结病变短径 ≥ 15 mm 或者结外病灶最长径 ≥ 10 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分。无论研究前患者肿瘤的 PD-L1 表达状态如何，均可入选。研究排除患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往接受过针对晚期/转移性非小细胞肺癌的系统性治疗的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

总计 412 例患者按 1：1 比例随机分组并接受治疗。205 例患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg、培美曲塞 500 mg/m²和卡铂 AUC 5 mg/mL/min 治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受卡瑞利珠单抗 200 mg 和培美曲塞 500 mg/m²，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。207 例患者接受培美曲塞 500 mg/m²和卡铂 AUC 5 mg/mL/min 治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受培美曲塞 500 mg/m²，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者随机之后 54 周内以每 6 周 1 次的频率、54 周之后以每 12 周 1 次的频率，完成临床肿瘤影像学评价并按照 RECIST1.1 版本进行肿瘤评估。患者出组后每 3 个月进行一次生存随访。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 60 岁（范围：24-71 岁），其中 ≥ 65 岁占 23.8%，男性占 71.6%。基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.4%）或 1（79.6%）。吸烟 ≥ 400 支/年者占 62.4%。98.5% 为腺癌，IV 期患者占 82.8%，PD-L1 阳性表达者占 62.0%。

截至 2019 年 03 月 31 日的研究数据表明，当观察到 205 例事件（最终分析计划事件数的 72%）进行预定的期中分析时，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂组的 PFS 显著优于培美曲塞和卡铂组。分层 Log-rank 检验的单侧 p 值为 0.0001，风险比（HR）为 0.599（95%CI：0.453，0.791）。独立影像评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 1 所示。截至 2020 年 02 月 25 日的研究数据表明，当观察到 205 例 OS 事件时，分层 Log-rank 检验的单侧 p 值为 0.0117，风险比（HR）为 0.727（95%CI：0.550，0.958）。OS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 2 所示。有效性结果见表 6。

二线晚期食管鳞癌

SHR-1210-III-301-ESC 研究（ESCORT 研究，NCT03099382）为一项 III 期、随机、开放、多中心对照研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为食管鳞癌的患者，在接受标准化疗（包括以铂类、紫杉类或氟尿嘧啶类为基础）治疗后出现疾病进展或者不耐受的患者（18-75 岁）。无论患者 PD-L1 表达如何均可入选。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径 ≥ 10 mm 或者淋巴结病变短径 ≥ 15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1 免疫治疗、首次给药前 4 周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（单抗、化疗、靶向治疗）的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

总计 448 例患者随机分组并接受了治疗，228 例患者接受了卡瑞利珠单抗 200 mg/次 30-60 分钟静脉给药，2 周一次。化疗组共 220 例患者，其中 177 例患者接受了伊立替康 180 mg/m²，2 周一次的治疗，43 例患者接受了多西他赛 75 mg/m²，3 周一次的治疗，直至疾病进展或出现毒性不可耐受而不能接受治疗。随机分组后每 8 周按照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估。末次用药后每月进行一次生存随访。主要疗效终点为总生存期（OS）。次要疗效终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。

两组间的基线特征均衡。中位年龄为 60 岁（范围：36-74 岁），其中 ≥ 65 岁占 26.3%。全部为食管鳞癌患者，男性占 89.3%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.1%）或 1（79.9%）。转移器官 ≥ 2 个占 60.0%。423（94.4%）例患者在一线治疗中接受了含铂方案的标准治疗。

表 7 和图 3 总结了 ESCORT 研究总的关键有效性指标。研究显示，与研究者选择的化疗相比，卡瑞利珠单抗在治疗既往经过一线标准治疗后进展的局部晚期或转移食管鳞癌中，具有显著的有临床意义的 OS 和 PFS 的改善，OS 的风险比 0.705（95%CI：0.572，0.869），PFS 的风险比 0.693（95%CI：0.559，0.858）。在各亚组间，一致证明了卡瑞利珠单抗治疗后 OS 的获益。

经二线及以上治疗的晚期鼻咽癌

SHR-1210-II-209 研究（CAPTAIN 研究，NCT03558191）为一项单臂、开放、多中心研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗经二线及以上化疗失败的晚期鼻咽癌的有效性和安全性。研究中纳入了局部复发/转移经组织病理学确认的鼻咽癌患者，符合 AJCC 第 8 版分期定义的 IVb 期患者，须接受包括含铂方案在内的二线及以上化疗治疗后出现疾病进展的 18-75 岁患者。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径 ≥ 10 mm 或者淋巴结病变短径 ≥ 15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1 等其他免疫治疗、首次给药前 4 周之内接受最后一剂抗肿瘤治疗（单抗、化疗、靶向治疗）或最后一次放疗的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg 注射，每 2 周给药一次，直至疾病进展或出现毒性不可耐受的不良反应。首次用药后每 8 周按照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估（无论用药是否延迟）。

本研究共入组 156 例患者。全分析人群（FAS）定义为所有入组并且至少使用过一次试验用药的患者。符合既往接受过二线及以上化疗失败的晚期鼻咽癌 FAS 人群的患者共 152 例。

FAS 人群（152 例），中位年龄为 48 岁（范围：23-71 岁），男性占 78.9%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（14.5%）或 1（85.5%）。所有患者均有远处转移，转移器官 ＞ 2 个占 39.5%。所有患者均已接受了含铂方案在内的至少两线化疗治疗且失败，接受了三线及以上治疗的患者占 41.4%。

本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照 RECIST1.1 版标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的 ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。

截止到 2020 年 12 月 30 日（最后 1 例患者入组满 12 个月），FAS 人群的中位随访时间为 14.24 个月（范围：0.7-27.6 个月）。本研究的关键有效性结果总结见表 8。

研究者评估的有效性结果与 IRC 基本一致，截止至 2020 年 12 月 30 日，FAS 人群 ORR 为 24.3%（95%CI：17.75-31.96%），中位 DoR 尚未达到（Kaplan-Meier 法估值为 NR[95%CI：12.91-NR]）。

局部复发或转移性鼻咽癌

SHR-1210-III-308 研究（CAPTAIN-1st，NCT03707509）为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，评估了卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或转移性鼻咽癌患者的有效性和安全性。

研究中纳入了病理诊断为局部复发或转移性鼻咽癌患者。入组的患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径 ≥ 10 mm 或者淋巴结病灶短径 ≥ 15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往接受过针对局部复发/转移性鼻咽癌的系统性治疗的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

总计 263 例患者按 1：1 比例随机分组并接受治疗。134 例患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg，D1），顺铂（80 mg/m²，D1）和吉西他滨（1000 mg/m²，D1、D8）治疗，每 3 周为一个给药周期，联合化疗用药 4-6 个周期，因为毒性不耐受受试者最短不少于 3 个周期。129 例患者接受安慰剂（D1），顺铂（80 mg/m²，D1）和吉西他滨（1000 mg/m²，D1、D8）治疗，每 3 周为一个给药周期，联合化疗用药 4-6 个周期，因为毒性不耐受受试者最短不少于 3 个周期。化疗用药结束后，给予卡瑞利珠单抗（200 mg，D1）/安慰剂（D1）单药维持治疗，治疗至疾病进展、毒性不耐受、撤知情或研究者判断受试者需退出研究治疗。卡瑞利珠单抗/安慰剂最长用药时间为 2 年。患者随机之后 16 个月内以每 6 周 1 次的频率、16 个月之后以每 12 周 1 次的频率，完成临床肿瘤影像学检查并按照 RECIST1.1 版本进行肿瘤评估。患者出组后每 3 个月进行一次生存随访。研究主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评价的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）和 2 年总生存率（2 年 OS 率）。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 49 岁（范围：24-74 岁），其中 ≥ 65 岁占 8.0%，男性占 82.9%。基线 ECOG 体力状况评分为 0（34.6%）或 1（65.4%）。EBV 阳性患者占 68.8%，均为有远处转移的 IVb 期患者，其中 65.0% 的患者转移器官数 ≥ 2 个。

截至 2020 年 06 月 15 日的研究数据表明，当观察到 149 例事件（最终分析计划事件数的 74.1%）进行预定的期中分析时，卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨组的 PFS 显著优于顺铂和吉西他滨组。分层 Log-rank 检验的单侧 p 值为 0.0002，风险比（HR）为 0.54（95%CI：0.387-0.762）。独立影像评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 4 所示。期中分析时，获得 OS 事件数的患者仅 31 例。有效性结果见表 9。

一线晚期食管鳞癌

SHR-1210-III-306 研究（ESCORT-1st 研究，NCT03691090）为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究，评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对照安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌的有效性和安全性。研究中纳入了既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的患者（18-75 岁）。无论患者 PD-L1 表达如何均可入选。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径 ≥ 10 mm 或者淋巴结病变短径 ≥ 15 mm，食管等空腔结构不可以作为可测量病灶），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1 免疫治疗，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。

总计 596 例患者经筛选合格进行了随机，595 例患者接受了治疗，298 例患者接受了卡瑞利珠单抗（200 mg，D1）联合紫杉醇（175 mg/m²，D1）和顺铂（75 mg/m²，D1），每 3 周为一个给药周期，化疗用药最长 6 周期。297 例患者接受了安慰剂（D1）联合紫杉醇（175 mg/m²，D1）和顺铂（75 mg/m²，D1），每 3 周为一个给药周期，化疗用药最长 6 周期。化疗用药 6 周期结束后，给予卡瑞利珠单抗（200 mg，D1）/安慰剂（D1）单药维持治疗，直至疾病进展或出现毒性不可耐受而不能接受治疗。随机分组后每 6 周按照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估。末次用药后每月进行一次生存随访。主要疗效终点为独立影像学评价委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要疗效终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）。

两组间的基线特征均衡。中位年龄为 62 岁（范围：43-75 岁），男性占 87.2%，中位 BMI 为 21.1 kg/m²，基线 ECOG 体力状况评分为 0（23.0%）或 1（77.0%）。转移器官 ≥ 2 个占 50.5%。有肝转移的占 23.0%。

表 10 和图 5-6 总结了 ESCORT-1st 研究总的关键有效性指标。研究显示，与安慰剂联合紫杉醇和顺铂相比，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂在一线治疗局部晚期/复发或转移性食管鳞癌中，具有显著的有临床意义的 OS 和 PFS 的改善，OS 的风险比 0.703（95%CI：0.561，0.881），PFS 的风险比 0.561（95%CI：0.462，0.682）。

局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌

SHR-1210-III-307 研究（NCT03668496）为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床研究，评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂对比安慰剂联合紫杉醇和卡铂一线治疗局部晚期或者转移性（IIIB-IV 期）鳞状 NSCLC 患者的有效性和安全性。

研究中纳入了病理诊断为鳞状 NSCLC 的局部晚期或转移性（IIIB-IV 期）患者。入组的患者既往未接受过针对晚期/转移性 NSCLC 的系统性治疗，无未经治疗的活动性脑转移，ECOG 评分 ≤ 1。患有活动性自身免疫性疾病患者、已知或可疑间质性肺炎的患者，HIV 感染以及活动性 HBV 和 HCV 感染的患者均不符合研究入选标准。

总计 390 例患者按照 1：1 比例随机分组（1 例受试者随机后未用药，共 389 例受试者随机后接受研究药物治疗）。193 例患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg，D1）、紫杉醇（175 mg/m²，D1）和卡铂（AUC 5 mg/mL/min，D1）治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受卡瑞利珠单抗 200 mg，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。196 例患者接受安慰剂（200 mg，D1）、紫杉醇（175 mg/m²，D1）和卡铂（AUC 5 mg/mL/min，D1）治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受安慰剂 200 mg，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者随机之后 48 周内以每 6 周 1 次的频率、48 周之后以每 9 周 1 次的频率，完成临床肿瘤影像学评价并按照 RECIST1.1 版本进行疗效评估。主要疗效终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、客观缓解持续时间（DoR）等。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 63 岁（范围：34-74 岁），其中 ≥ 65 岁占 39.8%。92.3% 为男性，吸烟 ≥ 400 年支者占 82.0%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.8%）或 1（79.2%）。IV 期患者占 72.0%，III 期患者占 28.0%。PD-L1 ≥ 1% 患者占 48.3%。

表 11 和图 7 总结了 SHR-1210-III-307 研究有效性结果。截至 2020 年 11 月 06 日，当观察到 290 例事件进行预定的最终分析时，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂组的 PFS 显著优于安慰剂联合紫杉醇和卡铂组，基于分层 log-rank 检验单侧 P 值小于 0.0001，风险比（HR）为 0.369（95%CI：0.287，0.474）。OS 的 HR 为 0.545（95%CI：0.397，0.748），基于分层 log-rank 检验单侧 P 值<0.0001。

不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗

SHR-1210-III-310 研究（NCT03764293）为一项随机对照、开放、国际多中心 III 期研究，评估卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌患者的有效性和安全性。

研究纳入经病理组织学或细胞学确诊的肝细胞癌患者。入组的患者既往未接受过针对不可切除或转移性肝细胞癌的系统性抗肿瘤治疗，肝肾功能正常或轻中度异常，Child-Pugh 肝功能评级为 A 级，ECOG 评分 ≤ 1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、伴有间质性肺炎或间质性肺病、准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植、HIV 感染、存在中枢神经系统转移、有肝性脑病病史、在开始研究治疗之前 28 天内接受过减毒活疫苗治疗的患者。

共 543 例患者按照 1：1 的比例随机分配至卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组（272 例）或索拉非尼组（271 例）。272 例患者接受了卡瑞利珠单抗 200 mg，静脉注射每 2 周一次，联合甲磺酸阿帕替尼 250 mg，口服每日 1 次，每 4 周为一个治疗周期，直至临床获益消失或不可耐受的毒性。269 例患者接受了索拉非尼 400 mg，口服每日 2 次，每 4 周为一个治疗周期，直至临床获益消失或不可耐受的毒性。患者随机之后 48 周内以每 8 周 1 次的频率，48 周之后以每 12 周 1 次的频率进行肿瘤影像学评估。主要疗效终点包括总生存期（OS）和由盲态独立影像评审委员会（BIRC）基于 RECISTv1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。

两组间的基线特征保持均衡。中位年龄为 57 岁（范围：23-83 岁），84.2% 为男性，73.7% 的患者存在大血管侵犯和/或肝外转移，AFP ≥ 400 ng/mL 的患者占 36.1%，ECOG 体能状态评分 0 分（43.5%）或 1 分（56.5%），Child-Pugh 评分为 5 分（85.8%）或 6 分（14.2%），巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为 C 期的患者占 85.6%。

截止至 2021 年 05 月 10 日，中位随访时间 7.8 个月（范围：0，22.3 个月），共观察到 339 个 PFS 事件并进行 PFS 最终分析，结果显示 BIRC 根据 RECIST1.1 标准评估的 PFS 在卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组显著优于索拉非尼组，基于分层 log-rank 检验单侧 p 值 ＜ 0.0001，风险比（HR）为 0.516（95%CI：0.411，0.647）。截止至 2022 年 02 月 08 日，中位随访时间 14.5 个月（范围：0，31.3 个月），在发生 262 个 OS 事件时进行了 OS 期中分析，与索拉非尼组相比，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组的 OS 取得了显著的且有临床意义的改善，基于分层 log-rank 检验单侧 p 值 ＜ 0.0001，风险比（HR）为 0.621（95%CI：0.485，0.796）。表 12，图 8 和图 9 总结了 SHR-1210-III-310 研究关键有效性结果。

遗传毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴 1 个月和 6 个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

致癌性：尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。

其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-I 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。