盐酸氟西汀胶囊（诺誉）

20 mg（按 C₁₇H₁₈F₃NO 计）

临床试验经验

因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率，与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中的发生率也不一定能反映或预测临床实践中的不良反应发生率。

在美国临床试验中 10782 例有各种诊断的患者接受了氟西汀多次给药。此外，在惊恐障碍临床试验中，425 例患者接受氟西汀给药。

如果是基线评价后接受治疗时首次发生或加重，则将该反应视为治疗期间出现。

抑郁症、强迫症、贪食症和惊恐障碍的安慰剂对照临床试验中的发生率（来自试验拓展阶段的数据除外）-表 1 列举了美国治疗抑郁症、强迫症和贪食症的有对照临床试验中以及治疗惊恐障碍的美国和非美国有对照临床试验中，与使用氟西汀相关的最常见治疗期间出现的不良反应（至少在 1 个适应症中，氟西汀组中的发生率至少为 5%，并且至少是安慰剂的 2 倍）。表 3 列举了美国抑郁症、强迫症和贪食症有对照临床试验中以及美国和非美国惊恐障碍有对照临床试验中 ≥ 2% 的接受氟西汀治疗的患者发生的治疗期间出现的不良反应。表 2 提供了表 1 中按适应症分别提供的临床试验的汇总数据。

抑郁症、强迫症、贪食症和惊恐障碍的安慰剂对照临床试验中与停药相关（来自试验拓展阶段的数据除外）-表 3 列出了抑郁症、强迫症、贪食症和惊恐障碍临床试验中以及非美国惊恐障碍临床试验中与停止氟西汀治疗相关的不良反应（只采集与停药相关的主要反应，在临床试验中发生率至少是安慰剂的 2 倍并且在氟西汀组中至少为 1%）。

儿科患者中的其它不良反应（儿童和青少年）-在 322 例儿科患者中收集了治疗期间出现的不良反应（180 例接受氟西汀治疗，142 例接受安慰剂治疗）。不良反应的总体特征一般与表 2 和表 3 所示的成人试验中所观察到的相似。然而，下列不良反应（表 2 或表 3 的表体或脚注中出现的以及 COSTART 术语中不存在的或令人误解的除外）在氟西汀组中的发生率至少为 2% 并且大于安慰剂：口渴、运动过度、激动、人格障碍、鼻出血、尿频和月经过多。

在 3 项儿科安慰剂对照试验中（接受随机分组数：N = 418；228 例接受氟西汀治疗；190 例接受安慰剂治疗），与停药相关的最常见不良反应（氟西汀组中的发生率至少为 1% 并且大于安慰剂组）是躁狂/轻躁狂（接受氟西汀治疗的患者中为 1.8%，接受安慰剂治疗的患者中为 0%）。在这些临床试验中，只采集了与停药相关的主要反应。

与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）相关的男性和女性性功能障碍-尽管性欲、性行为和性满意度的改变经常是精神障碍的表现，但也可以是药物治疗的结果。尤其是，某些证据表明 SSRIs 能导致一些不良的性经历。然而，要对不良的性经历（包括性欲、性行为、性满意度）的发生率和严重程度进行可靠估计很困难，部分原因是患者与医师可能不愿意讨论这些问题。因此，产品标签中引用的不良性经历和性行为的发生率估计值可能低估了它们的实际发生率。在美国抑郁症、强迫症和贪食症安慰剂对照临床试验入组的患者中，由至少 2% 的服用氟西汀的患者在性方面报告的唯一副作用是性欲减退（氟西汀 4%，安慰剂 < 1%）。在服用氟西汀的女性中，有性高潮障碍，包括性快感缺失方面的自发性报告。

没有充分、对照良好的试验调查研究与氟西汀治疗相关的性功能障碍。

在某些时候，即使氟西汀停药后，性功能障碍的症状仍然持续存在。

所有 SSRIs 使用过程中都曾经报告过阴茎异常勃起。

虽然很难了解与使用 SSRIs 相关的性功能障碍的精确风险，但医师应当常规询问此类可能的不良反应。

其它反应

以下是临床试验中接受氟西汀治疗的患者报告的治疗期间出现的不良反应列表。本列表没有包括下列反应：

1. 在先前的表格中或标签中其他地方已经列出，

2. 药物原因的可能性很小，

3. 很普遍，以致于不能提供有用信息，

4. 被认为没有临床意义，

5. 发生率小于或等于安慰剂。

使用下列定义按照身体系统对不良反应加以分类：常见不良反应至少在 1/100 的患者中发生；偶见不良反应在 1/100 至 1/1000 的患者中发生；罕见反应在小于 1/1000 的患者中发生。

全身作为一个整体-常见：寒战；偶见：自杀企图；罕见：急腹综合征、光敏反应。

心血管系统-常见：心悸；偶见：心律失常，低血压¹。

消化系统-偶见：吞咽困难、胃炎、胃肠炎、黑粪、胃溃疡；罕见：血性腹泻、十二指肠溃疡、食管溃疡、胃肠道出血、呕血、肝炎、消化性溃疡、胃溃疡出血。

血液和淋巴系统-偶见：瘀斑：罕见：瘀点、紫瘢。

各类检查-常见：QT 间期延长（QTcF ≥ 450msec）³。

神经系统-常见：情绪不稳；偶见：静坐不能、共济失调、平衡紊乱¹、磨牙¹、颊舌综合征、人格解体、欣快、肌张力过高、性欲增加、肌阵挛、偏执反应；罕见：妄想。

呼吸系统-罕见：喉头水肿。

皮肤和附属器官-偶见：脱发；罕见：紫瘢性皮疹。

特殊感觉-常见：味觉倒错；偶见：瞳孔散大。

泌尿生殖系统-常见：排尿障碍；偶见：尿痛，妇科出血²。 

¹ 来自安慰剂对照试验整合数据库的 MedDRA 字典术语，有 15870 例受试者参与了该项试验，其中 9673 例接收了氟西汀治疗。 

² 包括 MedDRA 的单个术语在内的一组术语：子宫宫颈出血、功能失调性子宫出血、生殖器官出血，月经过多、崩漏、月经频繁、绝经后出血、子宫出血和阴道出血。经性别调整后。 

³ QT 延长数据是基于临床试验中的常规 ECG 测量值。

上市后经验

在批准使用氟西汀后，已发现了下列不良反应。这些反应是自愿报告的，来自样本量不确定的人群，因此，并非总能可靠地估计发生频度，也无法评价与药物暴露之间的因果关系。

上市后收到的在时间上与氟西汀相关但可能与药物没有因果关系的不良反应自愿性报告包括：再生障碍性贫血、心房颤动¹、白内障、脑血管意外¹、胆汁郁积性黄疸、运动障碍（例如，包括一例 77 岁的女性，在接受氟西汀治疗 5 周后出现颊-舌-咀嚼综合征，伴有无意识的吐舌，停药几个月后完全消退）、嗜酸粒细胞性肺炎¹、表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、剥脱性皮炎、乳溢、男子乳腺发育、心脏停搏¹、肝衰竭/坏死、高催乳素血症、低血糖症、免疫相关性溶血性贫血、肾衰竭、记忆障碍、运动障碍（患者具有的风险因素包括与此类反应相关的药物以及原先存在的运动障碍加重）、视神经炎、胰腺炎¹、全血细胞减少、肺栓塞、肺高压、QT 间期延长、Stevens-Johnson 综合征、血小板减少¹、血小板减少性紫瘢、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心律失常）、阴道出血和暴力行为¹。 

¹ 这些术语表示严重不良事件但不符合不良药物反应的定义。将其列出是因为其严重性。

由于 5-羟色胺综合征发生风险可能升高，正在使用氟西汀或停用氟西汀者 5 周内禁止使用单胺氧化酶抑制剂。在停用单胺氧化酶抑制剂后的 14 天内也禁止使用氟西汀（参见【注意事项】）。

由于 5-羟色胺综合征发生风险可能升高，禁止正在使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等 MAOI 的患者使用氟西汀进行治疗（参见【注意事项】5-羟色胺综合征）。

氟西汀禁止与下列药物一起使用：

· 匹莫齐特（参见【注意事项】QT 间期延长和【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性、延长 QT 间期的药物）。

· 硫利达嗪（参见【注意事项】QT 间期延长和【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性、延长 QT 间期的药物）。

· 匹莫齐特和硫利达嗪可以延长 QT 间期。氟西汀可以通过抑制 CYP2D6 增加匹莫齐特和硫利达嗪的血药水平。因此，氟西汀也可以延长 QT 间隔。

氟西汀的确切作用尚不清楚，推测与抑制中枢神经元 5-HT 再摄取有关。在人体试验中，氟西汀在临床相关剂量下可阻断人血小板对 5-HT 的再摄取。动物试验也显示氟西汀对 5-HT 再摄取的抑制作用强于对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用。

经典的三环类抗抑郁药物的抗胆碱能作用、镇静作用及对心血管系统的影响被认为与其对毒蕈碱、组胺及肾上腺素能α1 受体的拮抗有关。体外受体结合试验显示，氟西汀与脑组织中上述受体及其他膜受体的结合力明显弱于三环类抗抑郁药。

全身生物利用度-在人体中，40 mg 的剂量单次口服给药后 6 至 8 小时，观察到氟西汀的峰值血浆浓度是 15 至 55 ng/mL。

食物对氟西汀的全身生物利用度没有影响，但可能使其吸收延迟 1 至 2 小时，这很可能没有临床意义。因此，氟西汀可与或不与食物一起服用。

蛋白结合率-在 200 至 1000 ng/mL 的浓度之上，大约 94.5% 的氟西汀与人血清蛋白结合，包括白蛋白和α1-糖蛋白。对氟西汀和其它与蛋白紧密结合的药物之间的相互作用未做充分评价，但可能很重要。

对映异构体-氟西汀是 R-氟西汀和 S-氟西汀对映异构体的外消旋混合物（50/50）。在动物模型中，两种对映异构体都是特异性的强效 5-羟色胺摄取抑制剂，药理学活性几乎相当。S-氟西汀对映异构体的消除更缓慢，是稳态时血浆中存在的主要对映异构体。

代谢-在肝脏中，氟西汀被广泛代谢为去甲氟西汀和各种其它未识别的代谢产物。唯一被识别的活性代谢产物去甲氟西汀是通过对氟西汀的去甲基化形成的。在动物模型中，S-去甲氟西汀是一种强效的选择性 5-羟色胺摄取抑制剂，其活性几乎相当于 R-或 S-氟西汀。在抑制 5-羟色胺摄取方面，R-去甲氟西汀的效度明显低于母体药物。主要消除途径是肝脏代谢，通过肾脏排泄失活的代谢产物。

代谢变异性-一个人群子集（大约 7%）的药物代谢酶细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）的活性降低。这样的个体称为药物的“慢代谢者”，这些药物包括异喹胍、右美沙芬和 TCA 等。在一项涉及以消旋物方式给药的已标记和未标记对映异构体试验中，这些个体代谢 S-氟西汀的速度较慢，因而 S-氟西汀能够达到较高的浓度。因此，稳态时的 S-去甲氟西汀浓度较低。这些慢代谢者中 R-氟西汀的代谢正常。在慢代谢型中，稳态时 4 种活性对映异构体的血浆浓度总和没有显著地高于正常代谢型。因而，药效学活性净值基本相同。而不饱和途径（非 2D6）对氟西汀的代谢也起作用。这能够解释氟西汀如何能够达到稳态浓度而不是无限增加。

因为像各种其它化合物一样，包括 TCA 和其它选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），氟西汀的代谢涉及 CYP2D6 系统，与其它也是由这个酶系统代谢的药物（例如 TCA）同时用药，可能导致药物相互作用（参见【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性）。

蓄积和缓慢消除-氟西汀（急性给药后消除半衰期为 1 至 3 天，长期给药后为 4 至 6 天）及其活性代谢产物去甲氟西汀（急性和长期给药后消除半衰期为 4 至 16 天）的消除相对缓慢，即使使用固定剂量，也会导致长期使用时这些活性成分显著蓄积，达到稳态的时间推迟（参见【注意事项】长半衰期）。以 40 mg/天的剂量给药 30 天后，发现氟西汀的血浆浓度范围是 91 至 302 ng/mL，去甲氟西汀的血浆浓度范围是 72 至 258 ng/mL。氟西汀的血浆浓度高于单次给药试验所预测的浓度，因为氟西汀的代谢与剂量不成比例。然而，去甲氟西汀具有线性药代动力学。单次给药后，它的平均终末半衰期是 8.6 天，多次给药后是 9.3 天。长期给药后，稳态浓度与在第 4 至 5 周观察到的相似。

氟西汀和去甲氟西汀的消除半衰期长，能够确保即使给药停止，活性药物成分仍能够在体内存留数周（主要取决于个体患者特征、先前的给药方案、停止治疗时先前治疗的长度）。当需要停药或在停用氟西汀后处方可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用的药物时，这可能是潜在的后果。

肝脏疾病-根据其作为主要代谢部位可以预测到，肝损害可能影响氟西汀的消除。在一项肝硬化患者试验中，氟西汀的消除半衰期延长，平均为 7.6 天，而在无肝病的受试者中，为 2 至 3 天；去甲氟西汀的半衰期也延长，对于肝硬化患者，平均时间为 12 天，而在正常受试者中为 7 至 9 天。这提示在肝病患者中使用氟西汀必须谨慎。如果氟西汀对肝病患者给药，应当降低剂量或给药频率（参见【注意事项】肝损害）。

肾脏疾病-在接受透析的抑郁患者中（N＝12），氟西汀以 20 mg 每日一次的剂量给药 2 个月，达到的稳态氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度与在肾功能正常的患者中观察到的相似。在重度肾功能障碍患者中，经肾脏排泄的氟西汀代谢产物可能蓄积到较高的浓度，虽然存在这种可能性，但在肾损害患者中，剂量或给药频率一般不需要常规性降低。

老年药代动力学-在健康老年受试者中（＞65 岁），氟西汀单次给药后的药物处置与年轻正常受试者没有显著差异。然而，由于药物的半衰期长，处置为非线性，单次给药试验无法充分排除老年人中药代动力学改变的可能性，尤其是在他们有全身性疾病或接受多种药物治疗伴随疾病的情况下。260 例老年但其它方面健康的抑郁患者（年龄 ≥ 60 岁）接受 20 mg 氟西汀连续 6 周，研究了年龄对氟西汀代谢的影响。在 6 周结束时，氟西汀加去甲氟西汀的浓度是 209.3±85.7 ng/mL。在这些老年患者中，没有观察到异常的与年龄相关的不良反应模式。

儿科药代动力学（儿童和青少年）-在 21 例被诊断为抑郁症或强迫症的儿科患者（10 例儿童的年龄在 6 至 ＜ 13 岁之间，11 例青少年的年龄在 13 至 ＜ 18 岁之间）中，评价了氟西汀的药代动力学。氟西汀 20 mg/天给药长达 62 天。在这些儿童中，氟西汀的平均稳态浓度是青少年的 2 倍（分别为 171 和 86 ng/mL）。在这些儿童中，去甲氟西汀的平均稳态浓度是青少年的 1.5 倍（分别为 195 和 113 ng/mL）。这些差异几乎可以完全使用体重差异来解释。在氟西汀药代动力学中没有观察到与性别相关的差异。在另一项有 94 例被诊断为抑郁症的儿科患者（年龄 8 至 18 岁）参与的试验中，观察到的氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度范围相似。

在儿童中观察到的平均稳态氟西汀和去甲氟西汀浓度高于成人；然而，这些浓度在成人人群观察到的浓度范围内。与在成人中相同，多次口服给药后，氟西汀和去甲氟西汀大量蓄积；每日给药后 3 至 4 周达到稳态浓度。

氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的 Ames 试验、大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠淋巴瘤试验和中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色体互换试验结果均为阴性。

两项生育力试验中，成年大鼠给予氟西汀，剂量最高分别达 7.5 mg/kg/天和 12.5 mg/kg/天[以

mg/m²计，分别约相当于成人最大推荐剂量（[MRHD]80 mg/天的 0.9 倍和 1.5 倍）]，未见对生育力的不良影响。但是，幼龄大鼠给予氟西汀可见对生育力的不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔在器官发生期给予氟西汀，剂量最高分别达 12.5 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于成人 MRHD80 mg/天的 1.5 倍和 3.6 倍）时，未见致畸性。但是，大鼠在妊娠期间给予氟西汀 12 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于成人 MRHD80 mg/天的 1.5 倍）或妊娠期间与哺乳期间给予氟西汀 7.5 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于成人 MRHD80 mg/天的 0.9 倍）时，可见死产数增加，出生后前 7 天幼仔体重降低、幼仔死亡率增加。大在妊娠期间给予氟西汀 12 mg/kg/天时，存活幼仔未见神经发育毒性。幼仔死亡的无影响剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于成人 MRHD80 mg/天的 0.6 倍）。

致癌性

大鼠与小鼠致癌性试验中，掺食法给予氟西汀分别达 10 mg/kg/天和 12 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于成人 MRHD80 mg/天的约 1.2 倍和 0.7 倍），连续给药 2 年，未见致癌性。

幼龄动物毒性

幼龄大鼠从离乳至成熟期间给予氟西汀，观察到对肌肉组织、神经行为、生殖器官和骨骼发育的明显毒性。大鼠从出生后第 21 天（离乳）到出生后第 90 天（成年），经口给予氟西汀 3、10、30 mg/kg/天，导致睾丸变性和坏死，附睾空泡形成和精子减少[30 mg/kg/天，该剂量下血浆暴露量（AUC）约为儿科患者 MRHD20 mg/天时平均 AUC 的 5-10 倍），血清肌酸激酶水平升高（发生于 AUC 低至儿科患者 MRHD20 mg/天时平均 AUC 的 1-2 倍时），骨骼肌退化和坏死、股骨长度/生长减少和体重增长减缓（发生于 AUC 为儿科患者 MRHD20 mg/天时平均 AUC 的 5-10 倍时）。30 mg/kg/天的高剂量超过了最大耐受剂量。当动物在不给药期后（停止给药后最长至 11 周）进行评估时，氟西汀可导致神经行为异常（AUC 低至儿科患者 MRHD 时平均 AUC 的约 0.1-0.2 倍时，出现反应性降低；高剂量时，出现学习缺陷），以及生殖功能损害（所有剂量下均出现交配减少；高剂量时出现生育力受损）。此外，还观察到高剂量组出现睾丸和附睾组织病理学改变和精子浓度降低，表明药物对生殖器官的影响是不可逆的。试验没有评估氟西汀引起的肌肉损伤的可逆性。

在成年动物中未观察到这些幼龄大鼠出现的氟西汀毒性。在该试验中幼龄大鼠给予氟西汀 3、10、30 mg/kg/天，其氟西汀的血浆暴露量（AUC）分别约为儿科患者 MRHD20 mg/天时平均暴露量的 0.1-0.2、1-2、5-10 倍，主要代谢产物去甲氟西汀的暴露量则分别约为 0.3-0.8、1-8 和 3-20 倍。

据报道，4 周龄小鼠腹腔注射氟西汀，剂量为儿科患者 MRHD20 mg/天的 0.5 倍和 2 倍（以 mg/m²计），对小鼠骨骼发育有特异性影响。两种剂量下骨矿含量和骨密度均有所降低，但整体生长（体重增长或股骨长度）未受影响。

小鼠、大鼠和犬长期给予氟西汀后一些组织中磷脂类增加，停药后该效应可逆。许多阳离子两亲性药物（包括芬氟拉明、丙咪嗪和雷尼替丁）在动物中都观察到了磷脂蓄积。该效应在人体中的意义不明确。