天方正元（去羟肌苷肠溶胶囊）

动物毒理学:小鼠和大鼠的大于 90 天的长期毒性实验中发现,当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的 1.2 至 12 倍时,引起剂量限制性骨骼肌肉毒性,而在狗的长期毒性实验中,未发现此毒性,此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性,目前尚不明确。然而,已有报道服用其他核苷类药物会发生肌肉病变。

在 Ames 沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核实验试验中,未发现突变。

生殖毒性:怀孕、生殖和生育力:属生殖试验 B 类。按临床剂量形成的血浆浓度折算,12 倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2 倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12 倍的去羟肌苷对雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性；这些大鼠进食量和体重减少,而后代的体格和功能发簖均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示,去羟肌苷能通过大鼠胎盘转运给胎儿。在怀孕妇女,尚未有充分核实的研究。动物生殖实验不能完全预言人类对药物的反应,因此,怀孕期间,一般不应使用去羟肌苷。

已经有报导,怀孕妇女同时服用去羟肌苷、司他夫定和其他抗 HIV 药可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚怀孕妇女服用核苷类药物引起乳酸性酸中毒与胰腺炎是否比非怀孕妇女更危险。怀孕妇女患者在服用去羟肌苷时应警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的发生,并早期诊断。

致癌作用和致突变作用:一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究,为期分别为 22 和 24 个月,在小鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为 120、800 和 1200 mg/公斤/日,雌雄两性同样剂量。8 个月后,雌性的剂量减少为 120、210 和 210 mg/公斤/日,雄性的剂量减少为 120、300 和 600 mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量；雄性小鼠不能耐受高剂量；按相对 AUC 比较,雌性小鼠所用的小剂量,相当于人用最高剂量的 0.68 倍,雄性小鼠所用的中剂量相当于人用的最高剂量的 1.7 倍。在大鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为 100、250 和 1100 mg/公斤/日,18 个月后,高剂量减少为 500 mg/公斤/日,雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的 3 倍。

最大耐受剂量时,去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。