科唯可（盐酸达利雷生片）

C₂₃H₂₃ClN₆O₂计 25 mg；50 mg

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

临床试验经验

全球临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率，不能直接在另一种药物的临床试验中观察到的发生率相比较，也不能反映在医疗实践中观察到的发生率。

在全球 3 项安慰剂对照临床研究（2 项设计相同的 3 个月研究[研究 1 和研究 2]和 1 项 9 个月扩展研究[研究 3]）中评价了盐酸达利雷生片的安全性。研究 1 评价了 50 mg 和 25 mg 剂量的盐酸达利雷生片，而研究 2 评价了 25 mg 和 10 mg 剂量的盐酸达利雷生片。10 mg 剂量并非获批剂量。共计 1847 例患者（包括约 40% 的老年患者[ ≥ 65 岁]）接受了盐酸达利雷生片 50 mg（N＝308）、25 mg（N＝618）、10 mg（未获批剂量）（N＝306）或安慰剂（N = 615）。共计 576 例患者接受了至少 6 个月的盐酸达利雷生片治疗，331 例接受了至少 12 个月的盐酸达利雷生片治疗。

最常见不良反应

研究 1 双盲治疗期间最常见的不良反应（至少 5% 的患者报告，且发生频率高于安慰剂组）为头痛。

表 1 显示了研究 1 中至少 2% 的盐酸达利雷生片组患者报告且发生频率高于安慰剂组患者的不良反应。

临床试验期间观察到的其他不良反应（研究 1 和研究 2）

发生率 ＜ 2% 但高于安慰剂组的其他不良反应参见下文。下列事件未纳入不良反应：1）药物引起不良事件的可能性低，2）信息不足，或 3）没有临床显著意义。

·接受盐酸达利雷生片 25 mg 和 50 mg 治疗的患者中分别有 0.5% 和 0.3% 报告了睡眠性瘫痪，而接受安慰剂治疗的患者中无相关报告。

·接受盐酸达利雷生片 25 mg 治疗的患者中有 0.6% 报告了入睡前幻觉和觉醒前幻觉，而接受盐酸达利雷生片 50 mg 或安慰剂治疗的患者中无相关病例报告。

上市后经验

在盐酸达利雷生片获批后用药期间发现了以下不良反应

精神病类：梦魇或异常做梦（偶见）

免疫系统疾病：超敏反应（包括血管性水肿、皮疹、荨麻疹）（偶见）

本品禁用于发作性睡病患者。

对达利雷生或盐酸达利雷生片的任何成分有超敏反应史的患者。已有血管性水肿伴咽部受累的报告[参见【不良反应】（上市后经验）]。

达利雷生治疗失眠的作用机制可能是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号系统在清醒中起作用。阻断促觉醒神经肽食欲素 A 和食欲素 B 与受体 OX1R 和 OX2R 的结合被认为可以抑制觉醒发生。

达利雷生可结合并抑制食欲素受体 OX1R 和 OX2R（Ki 分别为 0.47 和 0.93nM）。

全球临床试验

在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（研究 1[NCT03545191]和研究 2[NCT03575104]）中评价了盐酸达利雷生片的有效性。

共有 1854 例符合《精神障碍诊断和统计手册》第 5 版（DSM-5）定义的失眠患者随机接受盐酸达利雷生片或安慰剂，每日一次，晚间给药，持续 3 个月。研究 1 将 930 例受试者随机分配至盐酸达利雷生片 50 mg 组（N＝310）、25 mg（N＝310）或安慰剂组（N＝310）。研究 2 将 924 例受试者随机分配至盐酸达利雷生片 25 mg 组（N＝309）、10 mg（N＝307）或安慰剂组（N＝308）。10 mg 剂量并非获批剂量。

在 3 个月治疗期结束后，两项研究均进入 7 天的安慰剂导出期，之后患者可以进入 9 个月的双盲、安慰剂对照扩展研究（研究 3，NCT03679884）。

在研究 1 中，患者的平均年龄为 55.4 岁（18-88 岁范围），39.1% 的受试者 ≥ 65 岁，其中 5.8% 的受试者 ≥ 75 岁。患者为女性或男性，并基于美国人口普查的人种和种族分类。各类别中的患者百分比为：女性（67.1%）、白种人（90%）、黑种人或非裔美国人（8%）、亚洲人（1.0%）或其他人种（＜1%）。

在研究 2 中，患者的平均年龄为 56.7 岁（范围 19-85 岁），39.3% 的受试者 ≥ 65 岁，其中 6.1% 的受试者 ≥ 75 岁。患者为女性或男性，并基于美国人口普查的人种和种族分类。各类别中的患者百分比为：女性（69.0%）、白种人（88%）、黑种人或非裔美国人（8%）、亚洲人（4%）或其他人种（＜1%）。

两项研究的主要有效性终点均为第 1 个月和第 3 个月时持续入睡潜伏期（LPS）和入睡后觉醒时间（WASO）（通过多导睡眠监测进行客观测量）较基线的变化。LPS 是衡量睡眠诱导的指标，WASO 是衡量睡眠维持的指标。

纳入分层统计检验（采用 I 类错误控制）的次要终点为患者报告的总睡眠时间（sTST）（每天早晨在家使用经验证的睡眠日记问卷[SDQ]评价）。患者报告的日间功能，使用失眠日间症状和影响问卷（IDSIQ）的嗜睡领域进行评估。同时还评价了 IDSIQ 总分、警觉/认知和情绪领域评分。

在研究 1 中，与安慰剂相比，25 和 50 mg 剂量的盐酸达利雷生片在第 1 个月和第 3 个月的多导睡眠监测（LPS、WASO）和自我报告的总睡眠（sTST）方面显示出具有统计显著性的改善（表 4）。通过 IDSIQ 评分评估的日间功能改善方面随剂量增加而增加，50 mg 剂量的盐酸达利雷生与安慰剂相比，具有统计显著性改善。

在研究 2 中，与安慰剂相比，盐酸达利雷生片 25 mg 在第 1 个月和第 3 个月的 WASO 和 sTST 方面显示出具有统计显著性的改善（表 5）。盐酸达利雷生片 10 mg 在第 1 个月或第 3 个月的 LPS、WASO 或 sTST 方面未显示出具有统计显著性的改善。

基于年龄、性别、人种和地区的各亚组间盐酸达利雷生片的有效性相似。

在第 1 个月末观察到了盐酸达利雷生片对 LPS、WASO 和 sTST 的影响，并维持至第 3 个月。研究 1 中按周列出的 sTST 较基线的变化见图 4。

遗传毒性

达利雷生 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠在交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予达利雷生 30、100、300 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为人最大推荐剂量（MRHD）50 mg 的 0.5、3、9 倍），300 mg/kg/天剂量下可见着床前丢失增加和着床位点减少，未见对交配或生育力的影响，雌性生育力的 NOAEL 为 100 mg/kg/天。雄性大鼠在交配前 2 周和交配期间经口给予达利雷生 50、150、450 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHD 的 1、3、7 倍），未见对生育力的影响。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予达利雷生 30、100、300 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHD 的 1、3、8 倍），未见母体毒性、胚胎-胎仔毒性和致畸性。妊娠兔于器官发生期经口给予达利雷生 30、60、120 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHD 的 3、4、10 倍），未见胎仔毒性和致畸性，120 mg/kg/天剂量下可见母体毒性（体重增量和摄食量降低），母体毒性和胎仔毒性的 NOAEL 分别为 60 和 120 mg/kg/天。

妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予达利雷生 50、100、300 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHD 的 1、3、9 倍），未见母体和子代发育毒性。

致癌性

大鼠连续 2 年经口给予达利雷生 15、50 和 150 mg/kg/天（以 AUC 计，高剂量约为 MRHD50 mg 的 4 倍），未见致癌性。Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予达利雷生，雄鼠剂量为 100、300、1000 mg/kg/天，雌鼠剂量为 100、200、1000 mg/kg/天，未见致癌性。

其他

犬每日 1 次经口给予达利雷生， ≥ 30 mg/kg/天剂量下可导致正向刺激下的猝倒行为特征，猝倒的未见反应剂量（NOEL）为 20 mg/kg/天，以 C_max和 AUC 计，约为 MRHD50 mg 的 3 倍。