（盐酸罗匹尼罗缓释片）

罗匹尼罗是一种非麦角林结构的多巴胺受体激动剂，在体外具有高相对特异性，对 D2 和 D3 多巴胺受体亚型具有完全内在活性，与 D3 受体亚型结合的亲和力高于 D2 或 D4 受体亚型。

罗匹尼罗在体外对阿片受体具有中度亲和力。罗匹尼罗及其代谢物在体外对多巴胺受体 D1、5-HT1、5-HT2、苯二氮、GABA、毒蕈碱、α1-、α2-和β-肾上腺素能受体的亲和力可忽略不计。

目前尚不清楚罗匹尼罗治疗帕金森病的确切作用机制，但认为是因为对大脑尾壳核内的突触后多巴胺 D2 受体的刺激作用。该结论在各种帕金森病动物模型的研究中得到支持，显示罗匹尼罗可改善运动功能。尤其是，罗匹尼罗可降低灵长类动物中神经毒素 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱发的黑质纹状体多巴胺能通路损害所导致的运动缺陷。尚不清楚帕金森病中 D3 受体结合的相关性。

P450 酶

体外代谢研究显示 CYP1A2 是负责罗匹尼罗代谢的主要酶。因此该酶的诱导剂或抑制剂具有改变罗匹尼罗清除率的可能性。在帕金森病患者中进行的一项药代动力学研究显示环丙沙星（CYP1A2 抑制剂）使罗匹尼罗的 Cmax 和 AUC 分别提高 60% 和 84%。因此，对于已接受本品的患者，当使用或停用已知能抑制 CYP1A2 的药品（环丙沙星、依诺沙星、西咪替丁或氟伏沙明等）时，可能需要调整本品剂量。

在帕金森病患者中进行的药代动力学相互作用试验研究了罗匹尼罗与 CYP1A2 代表性底物茶碱的相互作用，结果显示罗匹尼罗或茶碱的药代动力学都没有改变。因此与其他 CYP1A2 底物同时给药不会改变罗匹尼罗的药代动力学。

因为已知 CYP1A2 受吸烟诱导，所以吸烟预期可增加本品的清除率。一项在不宁腿综合征患者中进行的研究中，当对参数进行剂量归一化时，吸烟者比不吸烟者的 Cmax 降低约 30%，AUC 降低约 38%。

本品及其循环代谢物并不抑制或诱导 P450 酶；因此，本品不可能影响其他经 P450 代谢的药物的药代动力学（详见【药代动力学】）。

左旋多巴

盐酸罗匹尼罗（2 mg，每天 3 次）与卡比多巴＋左旋多巴（SINEMET® 10/100 mg，每天 2 次）联合用药时，对罗匹尼罗的稳态药物代谢动力学行为没有影响（n = 28）。口服盐酸罗匹尼罗（2 mg，每天 3 次）会使左旋多巴的平均稳态 Cmax 增加 20％，但其 AUC 不受影响（n＝23）（详见【药代动力学】）。

雌激素

群体药物代谢动力学研究显示：雌激素（主要为炔雌醇：摄入 0.6 mg～3 mg，历经 4 个月到 23 年）使患者口服罗匹尼罗的清除率减少 36％（n = 16）。在用雌激素治疗时不必调整盐酸罗匹尼罗缓释片的剂量，因为会根据耐受性和是否达到最佳治疗效果来审慎递增患者的剂量。然而，如果在用盐酸罗匹尼罗缓释片治疗期间，停用雌激素或开始用雌激素，就需要对盐酸罗匹尼罗缓释片的剂量进行调整。

多巴胺拮抗剂

由于罗匹尼罗是一种多巴胺激动剂，多巴胺拮抗剂如精神安定类药（酚噻嗪类、苯丁酮类和硫杂蒽类）或甲氧氯普胺可降低盐酸罗匹尼罗缓释片的疗效。严重精神病患者使用精神安定类药治疗期间，如果要使用多巴胺激动剂，需要充分评估其获益/风险。

其他

罗匹尼罗与左旋多巴或多潘立酮没有药代动力学相互作用，故无需调整这些药物的剂量。罗匹尼罗与其他治疗帕金森病的常用药物也没有相互作用。在一项对合并使用地高辛的帕金森病患者的试验中，两药物没有相互作用，因而不需要剂量调整。

目前尚无关于罗匹尼罗与酒精之间潜在相互作用的信息。与其他有中枢活性的药物一样，患者服用本品时饮酒应谨慎。

最初在 3 项随机、双盲、安慰剂对照临床研究中确立了罗匹尼罗速释片治疗早期和晚期帕金森病的疗效。

盐酸罗匹尼罗缓释片治疗晚期帕金森病的疗效得到了 1 项随机、双盲、多中心临床研究和临床药代动力学研究的支持。

晚期帕金森病患者研究（与左旋多巴合用）

在一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床研究中确立了盐酸罗匹尼罗缓释片辅助左旋多巴治疗帕金森病患者的疗效。该研究在 393 例未充分使用左旋多巴控制症状的患者中（Hoehn & Yahr 标准分期 II～IV）进行。允许患者合用司来吉兰、金刚烷胺、抗胆碱能类和儿茶酚- O -甲基转移酶（COMT）抑制剂，前提是筛选前和整个研究期间这些药物的剂量已稳定至少 4 周。评价的主要疗效终点是总清醒“关期”时间较基线的平均变化。

本研究中患者的平均疾病持续时间是 8.6 年，使用左旋多巴的平均持续时间是 6.5 年，经历过至少 3 小时的清醒“关期”时间，基线时清醒“关期”时间平均约为 7 小时，平均基线 UPDRS 运动检查评分约为 30 分，且各治疗组的平均数据相似。盐酸罗匹尼罗缓释片组中左旋多巴的基线平均剂量为 824 mg/日，安慰剂组为 776 mg/日。患者以 2 mg/日的剂量开始治疗，持续一周，随后每周递增 2 mg/日，直至达到 6 mg/日的最低剂量。之后可进一步增加盐酸罗匹尼罗缓释片的每日总剂量（基于治疗反应和耐受性）至 8 mg/日。达到 8 mg/日的日剂量后，减少背景治疗的左旋多巴剂量。因此，可以大约每 2 周增加最多 4 mg/日的剂量，直至达到最佳剂量（基于治疗反应和耐受性）。在第 24 周结束时盐酸罗匹尼罗缓释片的平均剂量是 18.8 mg/日。剂量滴定是基于症状控制等级、计划的左旋多巴剂量减少和/或耐受性。盐酸罗匹尼罗缓释片的最大允许日剂量是 24 mg/日。

主要疗效终点是第 24 周时总清醒“关期”时间较基线的平均变化。在第 24 周时，盐酸罗匹尼罗缓释片组的总清醒“关期”时间平均减少了约 2 小时，安慰剂组平均减少了约 1 小时。盐酸罗匹尼罗缓释片组与安慰剂组之间的总清醒“关期”时间的校正后平均差异为-1.7 小时，具有统计意义（ANCOVA, p<0.0001）。表明盐酸罗匹尼罗缓释片统计学优于安慰剂的该终点结果，参见下表。

有利于盐酸罗匹尼罗缓释片的组间差异，即关于总“关期”时间（小时）的减少，主要和无异动症的总“开期”时间（小时）增加相关。盐酸罗匹尼罗缓释片治疗患者的左旋多巴剂量平均减少了 278 mg/日（34%），而安慰剂治疗患者平均减少了 164 mg/日（21%）。减少左旋多巴剂量的患者中，盐酸罗匹尼罗缓释片治疗患者有 93% 维持了其减量，而安慰剂治疗患者为 72%（p<0.001）。

遗传毒性

罗匹尼罗在 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞（L1578Y 细胞）试验以及小鼠微核试验中未见致突变性或致染色体断裂活性。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前和交配期间以及整个妊娠期间给予罗匹尼罗，在 20 mg/kg/日剂量（以 mg/m2 计，相当于最大人体推荐剂量 MRHD（24 mg/日）的 8 倍）或更高剂量下会破坏着床。该影响被认为是罗匹尼罗的降泌乳素作用所致。在人体中，对女性着床起重要作用的是绒毛膜促性腺激素而非泌乳素。大鼠于妊娠早期（妊娠期第 0~8 天）的泌乳素依赖阶段给予低剂量（5 mg/kg）罗匹尼罗，在剂量达 100 mg/kg/日（以 mg/m2 计，相当于 MRHD 的 40 倍）时未见罗匹尼罗影响雌性生育力。在给药剂量达 125 mg/kg/日（以 mg/m2 计，相当于 MRHD 的 50 倍）时，未见罗匹尼罗对雄性大鼠生育力有影响。

在动物生殖毒性研究中，显示罗匹尼罗对胚胎—胎仔发育有不良影响，包括致畸作用。妊娠大鼠在胎仔器官形成期给予 24、36、和 60 倍 MRHD 剂量的罗匹尼罗，分别发生胎仔体重减少、胎仔死亡率增加和足趾畸形。妊娠家兔在胎仔器官形成期给予 8 倍 MRHD 剂量的罗匹尼罗并与临床相关剂量的左旋多巴联合用药，结果显示与单用左旋多巴相比，胎仔畸形（主要为足趾缺陷）的发生率更大、程度更严重。在大鼠围产期毒性研究中，亲代给予 4 倍 MRHD 时，观察到哺乳期子代的生长和发育受损以及雌性子代的神经系统发育改变。

致癌性

在 CD-1 小鼠中以 5、15 和 50 mg/kg/日剂量、在 SD 大鼠中以 1.5、15 和 50 mg/kg/日剂量（以 mg/m2 计，最高剂量分别相当于 MRHD 的 10 倍和 20 倍）进行了 2 年的致癌性研究。雄性大鼠在所有受试剂量下，即 ≥ 1.5 mg/kg（以 mg/m2，相当于 MRHD 的 0.6 倍），睾丸间质细胞腺瘤显著增加。因为参与了大鼠睾丸间质细胞增生和腺瘤形成的内分泌机制与人类不相关，所以上述动物结果对人类的提示意义不大。

雌性小鼠在 50 mg/kg/日剂量（以 mg/m2 计，相当于 MRHD 的 10 倍）时良性子宫内膜息肉增加。