拓益（特瑞普利单抗注射液）

240 mg（6 mL）/瓶；80 mg（2 mL）/瓶

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与特瑞普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 

安全性特征总结

本品单药治疗的安全性总结来自 14 项临床研究中接受临床推荐剂量及更高剂量的患者，共计 1272 例，包括黑色素瘤（n = 447）、鼻咽癌（n = 195）、尿路上皮癌（n = 153）、胃癌（n = 90）、软组织肉瘤（n = 76）、食管癌（n = 74）、神经内分泌肿瘤（n = 63）、肺癌（n = 45）、胆管癌（n = 44）、头颈部癌（n = 34）、淋巴瘤（n = 18）、乳腺癌（n = 14）、肾癌（n = 4）及其他类型肿瘤（n = 15）。上述研究中，851 例接受了推荐剂量 3 mg/kg 每 2 周一次的治疗，31 例接受了 10 mg/kg 每 2 周一次的治疗，383 例接受了 240 mg 固定剂量每 2 周一次的治疗，7 例接受了 480 mg 固定剂量每 2 周一次的治疗。接受推荐剂量（3 mg/kg 每 2 周一次）治疗的 851 例患者中，中位用药时间 99 天（最长 1075 天），中位给药次数 8 次（最多 77 次），其中 294 例（34.5%）患者暴露时间 ≥ 6 个月，161 例（18.9%）患者暴露时间 ≥ 12 个月，74 例（8.7%）患者暴露时间 ≥ 18 个月。接受推荐剂量（240 mg 固定剂量每 2 周一次）治疗的 383 例患者中，中位用药时间 105 天（最长 1590 天），中位给药次数 7 次（最多 88 次），其中 111 例（29.0%）患者暴露时间 ≥ 6 个月，54 例（14.1%）患者暴露时间 ≥ 12 个月，33 例（8.6%）患者暴露时间 ≥ 18 个月。

本品单药治疗（n = 1272）所有级别的不良反应发生率为 78.9%，发生率 ≥ 10% 的不良反应为甲状腺功能检查异常、ALT 升高、乏力、AST 升高、甲状腺功能减退症、皮疹、白细胞减少症、高血糖症、瘙痒、血胆红素升高。3 级及以上的不良反应发生率为 16.0%，发生率 ≥ 1% 的为脂肪酶升高、淀粉酶升高。导致停药的不良反应发生率为 5.3%。

本品联合化疗的安全性总结来自 6 项随机双盲安慰剂对照临床研究，共计 1488 例患者，包括鼻咽癌（n = 146）、食管鳞癌（n = 257）、非小细胞肺癌（n = 510）、三阴性乳腺癌（n = 353）和小细胞肺癌（n = 222）。本品给药剂量为 240 mg 固定剂量每 3 周一次。本品联合化疗所有级别的不良反应发生率为 85.6%，发生率 ≥ 20% 的不良反应为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、ALT 升高、AST 升高、血小板减少症。不考虑研究者盲态因果关系评估，本品联合化疗与安慰剂联合化疗对比，3 级及以上治疗中出现的不良事件在各研究中比对数据分别为：89.0% 对比 89.5%（鼻咽癌）；76.3% 对比 80.1%（非小细胞肺癌）；73.2% 对比 70.0%（食管癌）；63.4% 对比 54.0%（可手术 III 期非小细胞肺癌），56.4% 对比 54.3%（三阴性乳腺癌），89.6% 对比 89.4%（小细胞肺癌）。发生率 ≥ 2% 的与本品相关的 3 级及以上不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、肝功能异常、皮疹、非感染性肺炎。导致本品停药的不良反应发生率为 8.8%。

本品联合阿昔替尼的安全性总结来自 1 项随机开放对照临床研究，共计 208 例患者，均为肾细胞癌患者。本品给药剂量为 240 mg 固定剂量每 3 周一次。本品联合阿昔替尼所有级别的不良反应发生率为 92.3%，发生率 ≥ 20% 的与本品相关的不良反应为甲状腺功能减退症、高脂血症、AST 升高、肝功能异常、ALT 升高、腹泻、尿蛋白检出、甲状腺功能检查异常和高血压。本品联合阿昔替尼与舒尼替尼对照组对比，3 级及以上治疗中出现的不良事件比对数据为：71.2% 对比 67.1%，其中发生率 ≥ 2% 的与本品相关的 3 级及以上不良反应为肝功能异常、高血压、肝炎、ALT 升高、AST 升高、尿蛋白检出、高脂血症、腹泻、皮疹和食欲减退。导致本品停药的不良反应发生率为 11.1%。

本品联合贝伐珠单抗的安全性总结来自 2 项临床研究，共计 216 例患者，均为晚期肝细胞癌患者。本品给药剂量为 240 mg 固定剂量每 3 周一次。本品联合贝伐珠单抗所有级别的不良反应发生率为 80.6%，发生率 ≥ 20% 的与本品相关的不良反应为尿蛋白检出和血小板减少症。发生率 ≥ 2% 的与本品相关的 3 级及以上不良反应为血小板减少症、高血压、肝功能异常、白细胞减少症和尿蛋白检出。导致本品停药的不良反应发生率为 4.2%。

表 4 列出特瑞普利单抗临床试验中观察到的不良反应。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至<1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000），十分罕见（<1/10000）。基于晚期肿瘤患者单臂临床研究的安全性数据存在疾病自身或其他合并用药的混杂因素。黑色素瘤 II 期临床研究患者至少 24 个月随访未发现新的安全性信号。 

以下信息来自于接受本品单药治疗（1272 例患者）、本品联合化疗治疗（1488 例患者）、本品联合阿昔替尼治疗（208 例患者）和本品联合贝伐珠单抗治疗（216 例患者）的汇总安全性信息。其中，本品联合阿昔替尼治疗和本品联合贝伐珠单抗治疗列出了发生率与本品单药治疗之间存在临床相关差异的不良反应。以下所列的免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。

在接受本品单药治疗的患者中，29 例（2.3%）患者出现免疫相关性肺炎，其中 1 级为 8 例（0.6%），2 级为 10 例（0.8%），3 级为 9 例（0.7%），5 级为 2 例（0.2%）。至发生的中位时间为 4.53 个月（范围 0.56-16.72 个月），中位持续时间为 4.34 个月（范围 0.13-29.08 + 个月）。有 12 例（0.9%）患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，7 例（0.6%）患者需要暂停本品治疗。其中 23 例（占 79.3%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 60 mg（范围 10-812.5 mg），中位给药持续时间为 37 天（范围 2-471 天），其中 21 例（占 72.4%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。8 例（占 27.6%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.08 个月（范围 0.13-4.24 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中 73 例（4.9%）患者出现免疫相关性肺炎，其中 1 级为 10 例（0.7%），2 级为 41 例（2.8%），3 级为 17 例（1.1%），4 级为 2 例（0.1%），5 级为 3 例（0.2%）。至发生的中位时间为 5.5 个月（范围 0.03-23.3 个月），中位持续时间为 3.8 个月（范围 0.2-35.5 + 个月）。有 21 例（1.4%）患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，35 例（2.4%）患者需要暂停本品治疗。其中 59 例（占 80.8%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 50 mg（范围 5-150 mg），中位给药持续时间为 50 天（范围 1-705 天），其中 46 例（占 63.0%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。35 例（占 47.9%）患者病情缓解，中位缓解时间为 2.3 个月（范围 0.5-15.2 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，4 例（0.3%）患者出现免疫相关性结肠炎，其中 2 级和 3 级各为 2 例（0.2%）。至发生的中位时间为 2.92 个月（范围 0.36-12.55 个月），中位持续时间为 0.77 个月（范围 0.10-9.36 + 个月）。无患者因免疫相关性结肠炎永久停用本品，2 例（0.2%）患者需要暂停本品治疗。其中 1 例（占 25.0%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量为 20 mg，给药持续时间为 470 天。3 例（占 75.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为 0.53 个月（范围 0.10-1.02 个月）。在接受本品联合化疗治疗的患者中 12 例（0.8%）患者出现免疫相关性结肠炎，其中 1 级为 1 例（0.1%），2 级为 5 例（0.3%），3 级为 6 例（0.4%），无 4 级及以上病例。至发生的中位时间为 3.9 个月（范围 0.03-21.1 个月），中位持续时间为 2.0 个月（范围 0.03-32.5 + 个月）。3 例（0.2%）患者需要永久停用本品，6 例（0.4%）需要暂停本品治疗。其中 8 例（占 66.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 67.5 mg（范围 10-187.5 mg），中位给药持续时间为 47 天（范围 16-220 天），其中 7 例（占 58.3%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。8 例（占 66.7%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.5 个月（范围 0.03-2.9 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，60 例（4.7%）患者出现免疫相关性肝炎，其中 1 级为 13 例（1.0%），2 级为 8 例（0.6%），3 级为 31 例（2.4%），4 级为 8 例（0.6%）。至发生的中位时间为 1.48 个月（范围 0.13-14.72 个月），中位持续时间为 1.53 个月（范围 0.10-30.62 + 个月）。有 13 例（1.0%）患者因免疫相关性肝炎永久停用本品，11 例（0.9%）患者需要暂停本品治疗。其中 13 例（占 21.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 80 mg（范围 40-150 mg），中位给药持续时间为 23 天（范围 2-46 天），13 例（占 21.7%）患者均接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。26 例（占 43.3%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.11 个月（范围 0.10-10.83 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中 48 例（3.2%）患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中 1 级为 9 例（0.6%），2 级为 11 例（0.7%），3 级为 24 例（1.6%），4 级为 4 例（0.3%），未发生 5 级的病例。至发生的中位时间为 2.9 个月（范围 0.03-22.7 个月），中位持续时间为 1.1 个月（范围 0.3-23.7 + 个月）。有 25 例（1.7%）患者需要永久停用本品，12 例（0.8%）患者需要暂停本品。其中 34 例（占 70.8%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 60 mg（范围 15-120 mg），中位给药持续时间为 36.5 天（范围 2-482 天），其中 26 例（占 54.2%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。42 例（占 87.5%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.0 个月（范围 0.3-9.0 个月）。

在接受本品联合阿昔替尼治疗的患者中 14 例（6.7%）患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中 2 级为 1 例（0.5%），3 级为 11 例（5.3%），4 级为 2 例（1.0%）。至发生的中位时间为 2.1 个月（范围 0.7-13.8 个月），中位持续时间为 1.1 个月（范围 0.4-13.0 + 个月）。有 7 例（3.4%）患者需要永久停用本品，9 例（4.3%）患者需要暂停本品。其中 10 例（占 71.4%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 50 mg（范围 13.3-83.3 mg），中位给药持续时间为 25 天（范围 1-393 天），其中 6 例（占 42.9%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。10 例（占 71.4%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.0 个月（范围 0.4-2.4 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，6 例（0.5%）患者出现免疫相关性肾炎，其中 1 级为 1 例（0.1%），3 级为 5 例（0.4%）。至发生的中位时间为 3.37 个月（范围 0.66-5.09 个月），中位持续时间为 0.46 个月（范围 0.10-0.95 + 个月）。有 1 例（0.1%）患者因免疫相关性肾炎永久停用本品，无患者需要暂停本品治疗。其中 1 例（占 16.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量为 10 mg，给药持续时间为 7 天。5 例（占 83.3%）患者病情缓解，中位缓解时间为 0.49 个月（范围 0.23-0.95 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有 12 例（0.8%）患者出现免疫相关性肾炎，其中 1 级 4 例（0.3%），2 级 5 例（0.3%），3 级 2 例（0.1%），4 级 1 例（0.1%）。无 5 级病例。至肾炎发生的中位时间为 6.0 个月（范围 0.8-18.2 个月），中位持续时间为 3.8 个月（范围 0.3-27.4 + 个月）。2 例（0.1%）患者需要永久停用本品，6 例（0.4%）患者需要暂停本品。6 例（占 50%）患者接受了皮质类固醇持续治疗，其中 4 例（占 33.3%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇持续治疗，强的松中位起始剂量 50 mg（范围 30-1250 mg），中位给药持续时间为 17.3 天（范围 96-79 天）。4 例（占 33.3%）患者病情缓解，中位缓解时间为 2.5 个月（范围 1.1-6.6 个月）。

在接受本品联合贝伐珠单抗治疗的患者中，有 4 例（1.9%）患者出现免疫相关性肾炎，其中 2 级 3 例（1.4%），3 级 1 例（0.5%）。至发生的中位时间为 2.8 个月（范围 2.0-6.5 个月），中位持续时间为 9.9 个月（范围 3.8-23.3 + 个月）。无患者需要永久停用本品，1 例（0.5%）患者需要暂停本品。1 例（占 25%）患者接受了免疫抑制治疗，给药持续时间为 8 天。

在接受本品单药治疗的患者中，4 例（0.3%）患者出现免疫相关性心肌炎，其中 2 级和 3 级各为 2 例（0.2%）。至发生的中位时间为 0.99 个月（范围 0.66-1.31 个月），中位持续时间为 1.33 个月（范围 0.62-3.48 + 个月）。4 例（0.3%）患者均因免疫相关性心肌炎永久停用本品。4 例患者均接受了高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）的皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 125 mg（范围 75-200 mg），中位给药持续时间为 28.5 天（范围 17-37 天）。2 例（占 50.0%）患者病情缓解，缓解时间分别为 1.22 个月和 1.45 个月。

在接受本品联合化疗治疗的患者中 9 例（0.6%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 3 例（0.2%），3 级为 2 例（0.1%），4 级为 2 例（0.1%），无 5 级病例。至心肌炎发生的中位时间为 3.6 个月（范围 1.4-9.4 个月），中位持续时间为 2.4 个月（范围 1.0-23.2 + 个月）。3 例（0.2%）患者需要永久停用本品，1 例（0.1%）患者需要暂停本品。6 例（占 66.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量 80 mg（范围 30-625 mg），中位给药持续时间为 34 天（范围 1-482 天）。其中 4 例（占 44.4%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。6 例（占 66.7%）患者病情缓解，中位缓解时间为 2.3 个月（范围 1.0-6.2 个月）。

在接受本品单药治疗患者中，16 例（1.3%）患者出现免疫相关性肌炎，其中 1 级为 7 例（0.6%），2 级为 3 例（0.2%），3 级为 5 例（0.4%），4 级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 3.65 个月（范围 0.39-33.18 个月），中位持续时间为 1.89 个月（范围 0.20-26.74 + 个月）。有 4 例（0.3%）患者因免疫相关性肌炎永久停用本品，4 例（0.3%）患者需要暂停本品治疗。其中 6 例（占 37.5%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 70 mg（范围 20-150 mg），中位给药持续时间为 24.5 天（范围 7-284 天），其中 4 例（占 25.0%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。10 例（占 62.5%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.59 个月（范围 0.36-21.09 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中 9 例（0.6%）患者发生免疫相关性肌炎，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 1 例（0.1%），3 级为 6 例（0.4%），无 4 级及以上病例。至肌炎发生的中位时间为 3.8 个月（范围 0.03-8.2 个月），中位持续时间为 2.1 个月（范围 0.1-23.7 + 个月）。3 例（0.2%）患者需要永久停用本品，2 例（0.1%）患者需要暂停本品。5 例（占 55.6%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇持续治疗，强的松中位起始剂量 137.5 mg（范围 75-250 mg），中位给药持续时间为 40 天（范围 6-61 天）。7 例（占 77.8%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.5 个月（范围 0.10-4.70 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，26 例（2.0%）患者出现免疫相关性胰腺炎，其中 1 级为 10 例（0.8%），2 级为 5 例（0.4%），3 级为 6 例（0.5%），4 级为 5 例（0.4%）。至发生的中位时间为 2.71 个月（范围 0.43-13.80 个月），中位持续时间为 0.95 个月（范围 0.13-8.84 + 个月）。有 5 例（0.4%）患者因免疫相关性胰腺炎永久停用本品，7 例（0.6%）患者需要暂停本品治疗。其中 2 例（占 7.7%）患者接受了高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）的皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为 40 mg 和 60 mg，给药持续时间分别为 6 天和 45 天。20 例（占 76.9%）患者病情缓解，中位缓解时间为 0.80 个月（范围 0.13-2.70 个月）在接受本品联合化疗治疗的患者中，有 5 例（0.3%）患者出现 3 级的免疫相关性胰腺炎，无 4 级及以上病例。至发生的中位时间为 2.2 个月（范围 0.03-2.8 个月），中位持续时间为 2.7 个月（范围 0.2-6.3 + 个月）。5 例（0.3%）患者均暂停本品，其中 1 例（0.1%）永久停药。4 例（占 80.0%）患者接受皮质类固醇治疗。强的松中位起始剂量为 30 mg（范围 21-100 mg），中位给药持续时间为 51.5 天（范围 36-189.5 天），其中 3 例（占 60%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。3 例（占 60.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为 0.9 个月（范围 0.2-1.6 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，164 例（12.9%）患者出现免疫相关性甲状腺功能减退，其中 1 级为 72 例（5.7%），2 级为 91 例（7.2%），3 级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 2.84 个月（范围 0.26-27.14 个月），中位持续时间为 5.63 个月（范围 0.03-34.46 + 个月）。有 1 例（0.1%）患者因免疫相关性甲状腺功能减退永久停用本品，6 例（0.5%）患者需要暂停本品治疗。其中 105 例（占 64.0%）患者接受了甲状腺激素替代治疗。53 例（占 32.3%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.94 个月（范围 0.26-13.83 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，共有 209 例（14.0%）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退，其中 1 级为 73 例（4.9%），2 级为 135 例（9.1%），3 级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 3.9 个月（范围 0.03-20.7 个月），中位持续时间为 8.3 个月（范围 0.4-40.6 + 个月）。无患者需要永久停用本品，37 例（2.5%）患者需要暂停本品。150 例（占 71.8%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，1 例（占 0.5%）患者接受了甲状腺拮抗治疗。其中 100 例（占 47.8%）患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗。58 例（占 27.8%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.9 个月（范围 0.4-35.7 个月）。

在接受本品联合阿昔替尼治疗的患者中，共有 46 例（22.1%）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退，其中 1 级为 11 例（5.3%），2 级为 34 例（16.3%），3 级为 1 例（0.5%）。至发生的中位时间为 2.8 个月（范围 1.4-17.1 个月），中位持续时间为 7.3 个月（范围 0.1-22.4 个月）。无患者需要永久停用本品，9 例（4.3%）患者需要暂停本品。41 例（占 89.1%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中 32 例（占 69.6%）患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗，另有 1 例接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量为 10 mg。8 例（占 17.4%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.6 个月（范围 0.7-12.0 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，68 例（5.3%）患者出现免疫相关性甲状腺功能亢进，其中 1 级为 48 例（3.8%），2 级为 19 例（1.5%），3 级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 1.54 个月（范围 0.46-17.58 个月），中位持续时间为 1.41 个月（范围 0.39-20.44 + 个月）。无患者因免疫相关性甲状腺功能亢进永久停用本品，有 2 例（0.2%）患者需要暂停本品。2 例（占 2.9%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，1 例（占 1.5%）患者接受了甲状腺拮抗治疗，1 例（占 1.5%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量为 20 mg，给药持续时间为 136 天。37 例（占 54.4%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.08 个月（范围 0.39-7.46 个月）。 

在接受本品联合化疗治疗的患者中，共有 87 例（5.8%）患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进，其中 1 级为 74 例（5.0%），2 级为 13 例（0.9%），无 3 级及以上病例。至发生的中位时间为 2.3 个月（范围 0.7-21.2 个月），中位持续时间为 1.5 个月（范围 0.5-28.9 + 个月）。无患者需要永久停用本品，10 例（0.7%）患者需暂停本品。8 例（占 9.2%）患者接受甲状腺激素拮抗治疗，2 例（占 2.3%）患者接受了甲状腺激素替代治疗。36 例（占 41.4%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.4 个月（范围 0.7-4.7 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，7 例（0.6%）患者出现免疫相关性甲状腺炎或甲状腺功能异常，其中 1 级为 5 例（0.4%），2 级为 2 例（0.2%）。至发生的中位时间为 1.41 个月（范围 0.92-7.00 个月），中位持续时间为 6.57 个月（范围 2.53-25.36 + 个月）。无患者因免疫相关性甲状腺炎或甲状腺功能异常永久停用本品或暂停本品治疗。其中 3 例（占 42.9%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，2 例（占 28.6%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为 5 mg 和 10 mg，给药持续时间分别为 27 天和 29 天。1 例（占 14.3%）患者病情缓解，缓解时间为 3.71 个月。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，共有 35 例（2.4%）患者发生免疫相关性甲状腺炎或甲状腺功能异常，其中 1 级为 16 例（1.1%），2 级为 19 例（1.3%），无 3 级及以上病例。至发生的中位时间为 2.2 个月（范围 0.7-13.5 个月），中位持续时间为 8.8 个月（范围 0.1-33.9 + 个月）。1 例（0.1%）患者需要永久停用本品，6 例（0.4%）需要暂停本品治疗。20 例（占 57.1%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，2 例（占 5.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，1 例（占 2.9%）患者接受了甲状腺拮抗治疗。其中 16 例（占 45.7%）患者接受持续甲状腺激素替代治疗，1 例（占 2.9%）接受了持续皮质类固醇治疗。11 例（占 31.4%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.9 个月（范围 0.3-11.8 个月）。

在接受本品单药治疗的患者中，19 例（1.5%）患者出现高血糖症或糖尿病，其中 1 级为 9 例（0.7%），2 级为 1 例（0.1%），3 级为 8 例（0.6%），4 级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 2.30 个月（范围 0.46-14.09 个月），中位持续时间为 1.38 个月（范围 0.26-27.84 + 个月）。有 3 例（0.2%）患者因高血糖症或糖尿病永久停用本品，1 例（0.1%）患者需要暂停本品治疗。其中 8 例（占 42.1%）患者接受了胰岛素治疗。6 例（占 31.6%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.11 个月（范围 0.26-2.23 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有 13 例（0.9%）患者出现免疫相关高血糖症或糖尿病，其中 1 级 1 例（0.1%），2 级 1 例（0.1%），3 级 9 例（0.6%），4 级 2 例（0.1%）。至发生的中位时间为 2.8 个月（范围 0.03-19.3 个月），中位持续时间为 6.5 个月（范围 0.03-35.6 + 个月）。3 例（0.2%）患者永久停用，6 例（0.4%）患者暂停本品治疗。10 例（占 76.9%）患者接受胰岛素治疗。4 例（占 30.8%）患者病情缓解，中位缓解时间为 0.7 个月（范围 0.03-3.0 个月）。 

肾上腺皮质功能不全

在接受本品单药治疗的患者中，7 例（0.6%）患者出现免疫相关性肾上腺功能不全，其中 1 级为 2 例（0.2%），2 级为 5 例（0.4%）。至发生的中位时间为 4.76 个月（范围 1.05-16.10 个月），中位持续时间为 6.97 个月（范围 0.03-25.03 + 个月）。有 1 例（0.1%）患者因免疫相关性肾上腺功能不全永久停用本品，1 例（0.1%）患者暂停本品治疗。6 例（占 85.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 11.25 mg（范围 6.25-33.33 mg），中位给药持续时间为 40 天（范围 1-762 天）。2 例（占 28.6%）患者病情缓解，缓解时间分别为 0.23 个月和 11.33 个月。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有 14 例（0.9%）患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 8 例（0.5%），3 级为 4 例（0.3%），无 4 级及以上病例。至发生的中位时间为 6.9 个月（范围 2.0-22.0 个月），中位持续时间为 11.8 个月（范围 2.1-24.8 + 个月）。有 3 例（0.2%）患者需永久停用本品，5 例（0.3%）患者需要暂停本品。11 例（占 78.6%）患者接受了皮质类固醇治疗，其中 10 例（占 71.4%）接受了持续皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量 10 mg（范围 5-100 mg）。其中 4 例（占 28.6%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。

在接受本品单药治疗的患者中，6 例（0.5%）患者出现免疫相关性垂体功能减退，其中 2 级和 3 级各为 3 例（0.2%）。至发生的中位时间为 8.39 个月（范围 6.93-24.94 个月），中位持续时间为 4.27 个月（范围 0.85-43.66 + 个月）。有 1 例（0.1%）患者因免疫相关性垂体功能减退永久停用本品，4 例（0.3%）患者需要暂停本品治疗。6 例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 10 mg（范围 5-100 mg），中位给药持续时间为 253.5 天（范围 89-575 天），其中 1 例（占 16.7%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有 9 例（0.6%）患者出现免疫相关垂体功能不全，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 4 例（0.3%），3 级为 3 例（0.2%），无 4 级及以上病例。至发生的中位时间为 7.5 个月（范围 2.8-23.7 个月），中位持续时间为 12.7 个月（范围 1.5-24.4 + 个月）。无患者永久停用本品，6 例（0.4%）患者需要暂停本品。8 例（占 88.9%）患者接受了皮质类固醇持续治疗，另有 1 例（占 11.1%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，强的松中位起始剂量 20 mg（范围 7.5-250 mg）。其中 3 例（占 33.3%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。2 例（占 22.2%）患者病情缓解，至缓解时间分别为 1.5 个月和 12.7 个月。

在接受本品单药治疗的患者中，70 例（5.5%）患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级为 43 例（3.4%），2 级为 22 例（1.7%），3 级为 5 例（0.4%）。至发生的中位时间为 1.87 个月（范围 0.07-29.73 个月），中位持续时间为 4.55 个月（范围 0.09-47.11 + 个月）。有 2 例（0.2%）患者因免疫相关性皮肤不良反应永久停用本品，3 例（0.2%）患者需要暂停本品治疗。其中 49 例（占 70.0%）患者接受了皮质类固醇治疗（外用 42 例，口服 4 例，静脉 3 例）。强的松中位起始剂量为 33.33 mg（范围 10-66.67 mg），中位给药持续时间为 24 天（范围 1-621 天），其中 2 例（占 2.9%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。39 例（占 55.7%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.87 个月（范围 0.09-17.61 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中 141 例（9.5%）患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级为 65 例（4.4%），2 级为 42 例（2.8%），3 级为 33 例（2.2%），4 级 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 1.2 个月（范围 0.03-23.1 个月），中位持续时间为 2.1 个月（范围 0.1-35.2 + 个月）。有 9 例（0.6%）患者需要永久停用本品，28 例（1.9%）患者需要暂停本品。105 例（占 74.5%）患者接受皮质类固醇治疗（局部外用为 67 例，口服为 25 例，22 例静脉给药）。中位给药持续时间为 25.5 天（范围 1-820 天），26 例（占 18.4%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量 33.3 mg（范围 5-85 mg）。99 例（占 70.2%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.2 个月（范围 0.1-13.2 个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有 2 例（0.1%）患者发生免疫相关性神经系统不良反应，1 例为 2 级的视神经脊髓炎谱系疾病，1 例为 3 级的自身免疫性脑炎。无 4 级及以上病例。至发生的中位时间为 5.7 个月（范围 2.8-8.5 个月），中位持续时间为 12.6 个月（范围 4.2-21.1 + 个月）。2 例患者均永久停用本品。1 例患者接受了 100 mg 强的松等效剂量的皮质类固醇治疗，治疗持续 16 天。1 例患者（占 50%）病情缓解，至缓解时间为 4.2 个月。

在接受本品单药治疗的患者中，2 例（0.2%）患者出现免疫相关性血小板减少症，均为 4 级。至发生的时间分别为 0.33 个月和 6.41 个月，持续时间分别为 1.22 个月和 1.38 个月。2 例（0.2%）患者均因免疫相关性血小板减少症永久停用本品。无患者接受皮质类固醇治疗。2 例患者均病情缓解，缓解时间分别为 1.22 个月和 1.38 个月。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，17 例（1.1%）患者发生免疫相关性血小板降低，其中 1 级为 2 例（0.1%），2 级为 3 例（0.2%），3 级为 3 例（0.2%），4 级为 8 例（0.5%），5 级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 4.8 个月（范围 0.4-23.3 个月），中位持续时间为 1.5 个月（范围 0.3-31.8 + 个月）。有 5 例（0.3%）患者需要永久停用本品，6 例（0.4%）患者需要暂停本品。10 例（占 58.8%）患者接受皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为 100 mg（范围 8.3-625 mg），中位给药持续时间为 30 天（范围 5-936 天）。其中 7 例（占 41.2%）患者接受高剂量（ ≥ 40 mg 强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。10 例（占 58.8%）患者病情缓解，中位缓解时间为 1.0 个月（范围 0.3-4.0 个月）。

本品批准上市后还报告了表 5 所述不良反应。由于自发报告反应的人群样本量不确定，因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。 

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征

心脏器官疾病：心包炎

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎

免疫系统疾病：结节病、移植物抗宿主病

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、运动功能障碍、腱鞘炎（肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛）、风湿性多肌痛、累及外分泌腺体如泪腺和唾液腺的自身免疫性疾病（舍格林综合征）

各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、脱髓鞘、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）、多发性神经病

内分泌系统疾病：甲状旁腺功能减退

皮肤及皮下组织类疾病：伴嗜酸粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）、苔藓样角化病（扁平苔藓和硬化苔藓）、结节性红斑

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、嗜酸性粒细胞增多症

肾脏及泌尿系统：肾炎（自身免疫性肾炎、肾小管间质性肾炎和肾衰竭、急性肾衰竭、或有肾炎迹象的急性肾损伤、肾病综合征、肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎）

在接受本品单药治疗的患者中，由研究者评估的与本品相关的输液反应发生率为 1.4%，其中 3 级为 1 例，其余均为 1 级或 2 级，经对症处理后患者均迅速缓解，无患者需要永久停用本品。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，由研究者评估的与本品相关的输液反应发生率为 1.6%，其中 3 级 2 例，4 级 1 例，其余均为 1 级或 2 级。有 2 例（0.2%，包括 3 级和 4 级各 1 例）患者需要永久停用本品。

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低与检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括样本的处理及分析方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的基础疾病等。因此应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。

截至 2018 年 5 月，本品 ADA 阳性阈值是通过分析健康群体血清响应值进行构建。598 例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，518 例患者进行了 ADA 的检测，阳性率为 15.4%。598 例中包含了 HMO-JS001-II-CRP-01 研究 128 例受试者，用药后 ADA 的阳性率为 18.0%。

在 JS001-Ib-CRP-1.0 研究中，通过所有患者个体给药前血清样品与健康个体血清筛选阈值进行独立样品检验分析，两个群体间 ADA 响应值的均值与方差均具有统计学差异。参考 USFDA2019.01 发布的免疫原性指导原则，ADA 阳性阈值构建群体修改为所有患者个体给药前血清样品。根据更新的 ADA 阳性阈值，JS001-Ib-CRP-1.0 研究中 190 例受试者用药后 ADA 阳性率为 3.7%。HMO-JS001-IICRP-02 研究中 151 例受试者用药后 ADA 阳性率 6.6%。两项试验 341 例患者用药后 ADA 阳性率为 5.0%。

在 JS001-015-III-NPC 研究中 141 例接受特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨的受试者中进行了用药后 ADA 的检测，阳性率为 3.5%。

在 JS001-021-III-ESCC 研究中 256 例接受特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂的受试者中进行了用药后 ADA 的检测，阳性率为 8.6%。

在 JS001-019-III-NSCLC 研究中，308 例接受特瑞普利单抗联合化疗的受试者中用药后 ADA 阳性率为 3.6%。

在 JS001-026-III-TNBC 研究中，截至 2022 年 11 月 30 日，纳入免疫原性分析集的 305 例接受特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇的受试者中，ADA 阳性率 3.6%，Nab 阳性率 3.3%。

在 JS001-035-III-HCC 研究中，144 例接受特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗的受试者中用药后 ADA 阳性率为 12.5%，Nab 阳性率为 6.3%。

在 HMO-JS001-III-MM-01 研究中，纳入免疫原性分析集的治疗组 116 例受试者中，ADA 阳性率为 2.6%。

在最终群体药代动力学（PopPK）模型中，9% 的患者（1，250 例患者中的 113 例）在治疗后发生了 ADA。另外 1.9% 的患者（1，250 例患者中的 24 例）在基线时已有 ADA。根据 PopPK 分析，在任何时间点，与无 ADA 发生的患者相比，ADA 的存在（在基线或治疗后）导致患者清除率（CL）增加 20%。虽然 ADA 导致特瑞普利单抗 CL 小幅增加，但在 JS001-015-III-NPC 和 JS001-021-III-ESCC 的暴露应答（ER）分析中，ADA 均未被确定为有统计学意义的疗效和安全性预测因素，这提示 ADA 对疗效和安全性无临床意义的影响。尚不能判断免疫原性在可切除 III 期非小细胞肺癌患者、不可切除或转移性肾细胞癌患者和广泛期小细胞肺癌患者中对安全性和有效性的影响。 

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1、PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与 T 细胞表面的 PD-1 结合，阻断其与配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，从而消除 PD-1 信号通路免疫抑制。本品可促进 T 细胞增殖，激活 T 细胞功能，抑制肿瘤生长。

参见【药理毒理】相关内容。

特瑞普利单抗的药代动力学（PK）特征在 1-10 mg/kg 的剂量范围内，C_max基本表现为线性药代动力学特征，AUC 的增加比例略高于剂量增加比例。在 3 mg/kg 剂量稳态下消除半衰期约为 12.6 天。

在 1250 例接受 0.3 至 10 mg/kg 每 2 周给药一次，80 至 480 mg 每 2 周给药一次，或 240 mg 每 3 周给药一次特瑞普利单抗治疗的不同瘤种患者中应用群体药代动力学分析特瑞普利单抗的药代动力学特征。结果显示，特瑞普利单抗的药代动力学可以用二房室模型描述，清除率随时间变化，变化趋势可以用 S 形 Emax 模型描述。

本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。

群体药代动力学模型结果显示，特瑞普利单抗的中央室表观分布容积（Vd）是 3.7L（CV%：8%），外周室表观分布容积是 0.8L。

特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。

消除

基于群体药代动力学模型研究结果，特瑞普利单抗的清除率（CL）随时间变化，与基线清除率相比，清除率最大可降低约 36%，给药后 63 天清除率可达到最大降幅的 50%。基线清除率为 14.46 mL/h（CV%：9%）。

基于群体药代动力学模型分析结果，以下因素对特瑞普利单抗的清除率未见具有临床意义的影响：年龄（21-85 岁），轻度或中度肾功能不全（30 mL/min ≤ CLcr<89 mL/min），轻度肝功能不全（总胆红素在 ULN 和 1.5 倍 ULN 之间伴任何 ALT 或 AST，或总胆红素小于等于 ULN 且 AST 或 ALT 大于 ULN 且小于 3.0 倍 ULN），肿瘤负荷和癌症类型。

特瑞普利单抗在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

通过群体药代动力学分析，轻度或中度（30 mL/min ≤ CLcr<89 mL/min）肾功能不全患者与正常肾功能患者中特瑞普利单抗的清除无明显差别。在轻度或中度肾功能不全的患者中无需调整特瑞普利单抗的使用剂量。尚未在重度肾功能不全或终末期肾脏疾病患者中开展药代动力学研究。

使用 NCICTCAEv5 来评价肝功能不全的严重程度。通过群体药代动力学分析，轻度肝功能不全（总胆红素>1ULN 且 ≤ 1.5ULN，伴任意丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）检查值，或总胆红素 ≤ 1ULN，伴 AST 或 ALT>1ULN 且 ≤ 3.0ULN）和肝功能正常的患者中特瑞普利单抗的清除无明显差别。在轻度肝功能不全的患者中无需调整特瑞普利单抗的使用剂量。尚未在中度和重度肝功能不全患者中进行药代动力学研究。

未进行相关研究。

特瑞普利单抗的药代动力学（PK）特征在 1-10 mg/kg 的剂量范围内，C_max基本表现为线性药代动力学特征，AUC 的增加比例略高于剂量增加比例。在 3 mg/kg 剂量稳态下消除半衰期约为 12.6 天。

在 1250 例接受 0.3 至 10 mg/kg 每 2 周给药一次，80 至 480 mg 每 2 周给药一次，或 240 mg 每 3 周给药一次特瑞普利单抗治疗的不同瘤种患者中应用群体药代动力学分析特瑞普利单抗的药代动力学特征。结果显示，特瑞普利单抗的药代动力学可以用二房室模型描述，清除率随时间变化，变化趋势可以用 S 形 Emax 模型描述。 

吸收

本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。

分布

群体药代动力学模型结果显示，特瑞普利单抗的中央室表观分布容积（Vd）是 3.7L（CV%：8%），外周室表观分布容积是 0.8L。 

代谢

特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。

清除

基于群体药代动力学模型研究结果，特瑞普利单抗的清除率（CL）随时间变化，与基线清除率相比，清除率最大可降低约 36%，给药后 63 天清除率可达到最大降幅的 50%。基线清除率为 14.46 mL/h（CV%：9%）。 

特殊人群药代动力学

基于群体药代动力学模型分析结果，以下因素对特瑞普利单抗的清除率未见具有临床意义的影响：年龄（21-85 岁），轻度或中度肾功能不全（30 mL/min ≤ CLcr<89 mL/min），轻度肝功能不全（总胆红素在 ULN 和 1.5 倍 ULN 之间伴任何 ALT 或 AST，或总胆红素小于等于 ULN 且 AST 或 ALT 大于 ULN 且小于 3.0 倍 ULN），肿瘤负荷和癌症类型。 

儿童人群

特瑞普利单抗在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

肾功能不全

通过群体药代动力学分析，轻度或中度（30 mL/min ≤ CLcr<89 mL/min）肾功能不全患者与正常肾功能患者中特瑞普利单抗的清除无明显差别。在轻度或中度肾功能不全的患者中无需调整特瑞普利单抗的使用剂量。尚未在重度肾功能不全或终末期肾脏疾病患者中开展药代动力学研究。

肝功能不全

使用 NCICTCAEv5 来评价肝功能不全的严重程度。通过群体药代动力学分析，轻度肝功能不全（总胆红素 ＞ 1ULN 且 ≤ 1.5ULN，伴任意丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）检查值，或总胆红素 ≤ 1ULN，伴 AST 或 ALT＞1ULN 且 ≤ 3.0ULN）和肝功能正常的患者中特瑞普利单抗的清除无明显差别。在轻度肝功能不全的患者中无需调整特瑞普利单抗的使用剂量。尚未在中度和重度肝功能不全患者中进行药代动力学研究。

HMO-JS001-II-CRP-01 是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、II 期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活动性自身免疫疾病；既往应用系统性免疫抑制药物治疗；有活动性中枢神经系统转移；活动性 HIV、HBV 或者 HCV 感染；既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1；ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。BRAFV600E 突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过 BRAF 抑制剂治疗。

患者接受本品 3 mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直至出现疾病进展（研究者根据 RECIST1.1 和 irRECIST 进行评估）或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每 8 周通过影像学进行疗效评估；第二年每 12 周评估一次；之后每 16 周评估一次。

本研究入组 128 例中国患者，127 例纳入全分析集，中位年龄 52.5 岁（范围：21-76 岁）， ≥ 65 岁的患者占 14.2%，男性占 45%，ECOG 评分 0，1 分别占 57%，43%，III 期和 IV 期患者分别为 11% 和 89%，所有患者既往均接受系统性治疗，其中 68.5% 的患者既往接受过 ≥ 2 线的系统性治疗，44.1% 的患者既往接受过 ≥ 3 线的系统性治疗。26.8% 的患者报告有 BRAF 突变，20.5% 的患者为 PD-L1 阳性。临床病理类型包括皮肤型（非肢端）22.8%，皮肤型（肢端）39.4%，黏膜型 17.3%，原发灶不明型 20.5%，未入组眼黑色素瘤。

主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会（IRC）根据 RECIST1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点为持续缓解时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）（根据 RECIST1.1 或者 irRECIST，研究者或者 IRC 评估）、ORR（IRC 根据 irRECIST 评估，研究者根据 RECIST1.1 或者 irRECIST 评估）和总生存期（OS）。

127 例患者中位随访时间为 12.4 个月（范围 0.9，20.5），最后 1 例入组受试者至少随访 12 个月。关键有效性结果总结见表 6。 

按照临床病理亚型分析：

IRC 根据 RECIST1.1 评估的经确认的 ORR 分别为：皮肤型（非肢端）为 31.0%（9/29，95%CI：15.3，50.8%）；皮肤型（肢端）为 14.0%（7/50，95%CI：5.8，26.7%）；黏膜型为 0%（0/22，95%CI：0.0，15.4）；原发灶不明型为 23.1%（6/26，95%CI：9.0，43.7%）。

按照 PD-L1 表达状态分析：

采用免疫组化法，利用 SP142 抗体检测 PD-L1 表达，其中 26 例患者为 PD-L1 阳性（ ≥ 1% 肿瘤细胞阳性），ORR 为 38.5%（10/26，95%CI：20.2，59.4%）；84 例患者为 PD-L1 阴性，ORR 为 11.9%（10/84，95%CI：5.9，20.8%）；17 例患者 PDL1 状态未知。

按照 BRAF 突变分析：

86 例患者为 BRAF 野生型，ORR 为 9.3%（8/86，95%CI：4.1，17.5%）；34 例患者为 BRAF 突变型，ORR 为 32.4%（11/34，95%CI：17.4，50.5%）。7 例患者 BRAF 状态未知。

HMO-JS001-III-MM-01 是一项随机、开放、阳性对照、多中心、III 期研究，旨在评估特瑞普利单抗对比达卡巴嗪一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的有效性和安全性。入组的受试者为经组织学证实的不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者，既往未接受过针对转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗。研究排除了眼黑色素瘤和黏膜黑色素瘤患者。

受试者以 1：1 的比例随机分组，每 2 周接受一次特瑞普利单抗（240 mg）或每 3 周一次达卡巴嗪（1000 mg/m²），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。接受特瑞普利单抗治疗的受试者出现疾病进展时，若可耐受治疗且研究者评估受试者仍有临床获益，可继续接受特瑞普利单抗治疗。接受达卡巴嗪治疗的受试者出现疾病进展且符合交叉治疗标准时，则可每 2 周接受一次特瑞普利单抗治疗（240 mg），直到达到停药标准。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），首次给药后第 9 周进行肿瘤评估，之后每 6 周进行一次，12 个月后每 12 周进行一次肿瘤评估。主要终点为独立审核委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 

研究共有 255 例受试者进入全分析集，其中特瑞普利单抗组 127 例，达卡巴嗪组 128 例。主要分析人群的基线特征两组间均衡：中位年龄 58 岁，多数为男性（55.7%）及汉族（96.1%），61.2% 受试者的 ECOGPS 评分为 1，临床病理类型包括皮肤型（肢端）（62.7%）、皮肤型（非肢端）（26.7%）和原发灶不明型（10.6%），M1a/M1b 期和 M1c/M1 d 期分别占 61.6% 和 30.2%，PD-L1 检测阳性率为 25.5%。截至 2023 年 7 月 12 日，中位随访时间为 11.8 个月。相较于达卡巴嗪，特瑞普利单抗显著改善了不可切除或转移性黑色素瘤受试者的 PFS。表 7 总结了全分析人群的主要有效性指标。 

复发/转移性鼻咽癌 

JS001-Ib-CRP-1.0 是一项在中国开展的多中心、开放的 Ib/II 期临床研究，以观察特瑞普利单抗在 4 个瘤种（胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌）患者中的有效性和安全性。研究包含 8 个队列，队列 3 为鼻咽癌特瑞普利单抗单药治疗组，入组既往接受过系统治疗失败的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活动性自身免疫疾病；既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体；有临床症状的中枢神经系统转移；活动性 HIV、HBV 或者 HCV 感染；ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。

患者接受本品 3 mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直至研究者判断患者无法继续获益、疾病进展、出现不可耐受的毒性、研究者决定终止治疗、受试者撤回知情同意或死亡。研究阶段将依据 RECISTv1.1 标准在第 1 年每 8 周对患者进行一次肿瘤应答评估，此后每 12 周进行一次肿瘤应答评估。

本研究入组了 92 例既往接受过二线及以上系统治疗后进展的复发/转移性鼻咽癌患者，中位年龄 44 岁（范围：22，68 岁），<60 岁的患者占 91.3%，男性占 81.5%，ECOG 评分 1 分占 63%，所有患者入组时均有远处转移。基线 PD-L1 表达阳性的患者比例占 25%。基线血浆 EBV 滴度 ≥ 10⁴IU/mL 患者占 62.0%。

研究的主要疗效终点为参照 RECISTv1.1，由独立影像学评估（IRC）基于最佳整体缓解（BOR）评估的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括研究者评估的 ORR、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）。

截止到 2020 年 2 月 19 日（最后一例受试者至少随访 12 个月），中位随访时间为 387.5 天。关键有效性结果总结见表 8。 

按照 EBV 滴度分析：

IRC 根据 RECISTv1.1 评估：基线时血浆 EBV 滴度<10⁴IU/mL 组（33/92 例）和 EBV 滴度 ≥ 10⁴IU/mL 组（57/92 例）的 ORR 分别为 30.3% 和 19.3%。

按照 PD-L1 表达状态分析：

采用兔抗（SP142）免疫组化方法检测肿瘤组织样本中的 PD-L1 表达水平，PD-L1 阳性基于 TC ≥ 1% 或 IC ≥ 1%，IRC 根据 RECISTv1.1 评估：基线时肿瘤组织 PDL1 阳性表达（23/92 例）与阴性表达患者（65/92 例）的 ORR 分别为 21.7% 和 26.2%。

HMO-JS001-II-CRP-02 是一项在既往含铂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、多中心、II 期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2；活动性自身免疫疾病；有活动性中枢神经系统转移；活动性 HIV、HBV 或者 HCV 感染；ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。

患者接受本品 3 mg/kg，静脉输注，每 2 周一次，直至出现疾病进展（研究者根据 RECIST1.1 进行评估）或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每 8 周通过影像学进行疗效评估；第二年每 12 周评估一次；之后每 16 周评估一次。

本研究有效性分析集定义为：含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，排除了 8 例未接受含铂化疗的患者及 7 例一线含铂治疗不耐受的患者，共 136 例患者纳入有效性分析集。中位年龄 61 岁（范围：28，81 岁）， ≥ 65 岁的患者占 33.1%，男性占 65.4%，ECOG 评分 1 分占 55.1%，86.8% 的受试者均有内脏转移。肿瘤原发部位在膀胱的患者占 50.0%，上尿路的患者占 47.1%。所有患者既往均接受过含铂化疗，其中 79.4% 的患者接受过含顺铂化疗，10.3% 的患者接受过辅助或新辅助治疗 6 个月内进展，14.7% 的患者既往接受过 2 线的系统性治疗，5.1% 的患者既往接受过 ≥ 3 线的系统性治疗。33.1% 的患者为 PD-L1 阳性。

主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会（IRC）根据 RECIST1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点为持续缓解时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）（研究者或者 IRC 根据 RECIST1.1 评估）、ORR（研究者根据 RECIST1.1 评估）和总生存期（OS）。 

截止到 2020 年 9 月 8 日最后一例受试者至少随访 12 个月关键有效性结果总结见表 9。 

按照 PD-L1 表达状态分析：

采用免疫组化法，利用 JS311 抗体检测 PD-L1 表达，其中 45 例患者为 PD-L1 阳性（ ≥ 1% 肿瘤细胞阳性），ORR 为 42.2%（95%CI：27.7%，57.8%）；85 例患者为 PD-L1 阴性，ORR 为 18.8%（95%CI：11.2%，28.8%）。 

局部复发或转移性鼻咽癌一线研究

JS001-015-III-NPC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期研究，旨在确定特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂作为局部复发或转移性鼻咽癌受试者一线治疗的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学或细胞学证实的、不适合接受局部治疗或根治性治疗的原发性转移性或根治性治疗后的复发性鼻咽癌患者。对于复发性鼻咽癌患者，复发与既往放疗或化疗的末次给药的间隔至少为 6 个月。

受试者以 1：1 的比例随机分组，每 3 周接受一次（Q3W）特瑞普利单抗 + 吉西他滨/顺铂或安慰剂 + 吉西他滨/顺铂治疗；化疗最多给药 6 个周期，然后受试者分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂 Q3W 的治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益，则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长 2 年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），随后在 12 个月内每 6 周进行一次，此后每 9 周进行一次肿瘤评估。主要终点为独立审核委员会（IRC）评估的无疾病进展时间（PFS），次要研究终点为总生存（OS）、客观缓解率（ORR）等。

JS001-015-III-NPC 研究总共入组了 289 例受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组有 146 例受试者，安慰剂联合化疗组有 143 例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：中位年龄 48 岁，83.0% 为男性，100% 为亚裔中国人；ECOGPS 为 0、1 的比例分别为 56.7%、43.3%。疾病特征为：40.5% 为原发转移性疾病，59.5% 为复发性疾病，其中 45.3% 在复发时出现远处转移；最常见的器官受累部位是肝脏（40.8%）、肺（39.8%）和骨（39.8%）。

截至 2020 年 5 月 30 日，中位随访时间为 10.68 个月。特瑞普利单抗联合化疗显著改善了局部复发或转移性鼻咽癌受试者的 PFS，未对受试者的总生存产生不良影响，并且在其他临床疗效终点方面均支持特瑞普利单抗联合化疗组。表 10 总结了意向治疗人群的主要疗效指标。 

JS001-021-III-ESCC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂方案在既往未接受过系统性化疗的晚期或者转移性食管鳞癌患者中的有效性和安全性。入组经组织学或细胞学确诊的无法根治性治疗的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者，既往未接受过针对复发或转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗。若既往接受过根治性治疗的患者，自末次治疗结束后至少间隔 6 个月无疾病复发。

受试者以 1：1 的比例随机分组，每 3 周接受一次特瑞普利单抗 + 紫杉醇和顺铂或安慰剂 + 紫杉醇和顺铂治疗，最多 6 个周期治疗，后分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂治疗，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益，则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长 2 年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），随后在 12 个月内每 6 周进行一次，此后每 9 周进行一次。主要终点为总生存（OS）和盲态独立中心阅片（BICR）评估的无进展生存时间（PFS），次要研究终点为研究者评估的无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DOR）等。

JS001-021-III-ESCC 研究总共入组了 514 例受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组有 257 例受试者，安慰剂联合化疗组有 257 例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：大多数为男性（85.0%）及汉族（94.9%），中位年龄为 62.5 岁。73.9% 受试者的 ECOG 评分为 1。有 13.6% 的受试者既往接受过放疗。入组时，临床分期大多数为 IV 期（89.3%），有 78.6% 的受试者存在远处转移。

截至 2021 年 3 月 22 日，中位随访时间为 7.080 个月。特瑞普利单抗联合化疗显著延长了晚期或转移性食管鳞癌的 OS，降低了死亡风险，HR 为 0.58（95%CI：0.425，0.783；p = 0.00036）；显著改善了 PFS，降低了进展或死亡风险，HR 为 0.58（95%CI：0.461，0.738；p<0.00001）。次要疗效终点的结果均显示特瑞普利单抗联合化疗组优于安慰剂联合化疗组。表 11 总结了意向治疗人群的关键有效性指标。

JS001-019-III-NSCLC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗对比安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。入组人群为经组织学和/或细胞学确诊的、不可手术且不能接受根治性同步放化疗的、不伴有 EGFR 敏感突变和/或 ALK 融合的局部晚期（IIIB 或 IIIC 期）及 IV 期非小细胞肺癌患者。对于复发性非小细胞肺癌患者，复发与既往辅助/新辅助治疗的间隔时间至少为 6 个月。

患者以 2：1 的比例随机分组，分层因素包括 PD-L1 表达（TC ≥ 1%vsTC<1%）、吸烟状态（经常吸烟 vs 不吸烟或少吸烟）和病理类型（鳞癌 vs 非鳞癌）。随机后，非鳞癌患者接受特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂、培美曲塞 500 mg/m²和铂类（顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC5 mg/mL/min）治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，之后接受特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂和培美曲塞 500 mg/m²，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。接受安慰剂联合化疗治疗的受试者出现疾病进展时且符合交叉治疗标准，可接受特瑞普利单抗 240 mg 治疗，直到达到停药标准。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），首次给药后前 12 个月内以每 6 周 1 次的频率、12 个月之后以每 9 周 1 次的频率，完成肿瘤影像学检查并按照 RECISTv1.1 标准进行肿瘤评估。患者结束研究药物治疗后每 3 个月进行一次生存随访。主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等。

研究总共入组 465 例晚期 NSCLC 受试者，人群的基线特征两组间均衡：中位年龄 62 岁，81.1% 为男性，100% 为亚裔中国人；ECOGPS 为 0、1 的比例分别为 21.9%、78.1%；PD-L1 表达 TC ≥ 1% 的比例为 65.2%（其中 TC1-49%43.7%，TC ≥ 50%21.5%）。疾病特征为：72 例（15.5%）受试者为 IIIB/IIIC 期；393 例（84.5%）受试者为转移性非小细胞肺癌；最常见的转移器官为对侧肺转移 166 例（35.7%）、胸膜转移 156 例（33.5%）和骨转移 138 例（29.7%）。

研究共入组非鳞癌受试者 245 例，（试验组 162 例，对照组 83 例）。主要分析人群的基线特征两组间均衡。截至 2020 年 11 月 17 日，中位随访时间 7.1 个月。特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗非小细胞肺癌非鳞癌受试者，显著延长 PFS 和 OS。表 12 总结了非鳞癌亚组受试者的主要疗效指标。 

JS001-029-III-NSCLC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗注射液（JS001）联合含铂双药化疗与安慰剂联合含铂双药治疗可手术非小细胞肺癌受试者的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学证实的可切除鳞状非小细胞肺癌及表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的非鳞状非小细胞肺癌。

受试者以 1：1 的比例随机分组，根据病理类型分别接受每 3 周一次（Q3W）特瑞普利单抗 + 含铂双药化疗或安慰剂 + 含铂双药化疗新辅助治疗 3 周期，完成新辅助治疗后 4-6 周内接受根治性手术，术后接受 1 个周期特瑞普利单抗/安慰剂 + 含铂双药辅助化疗，如无术后放疗指征或有术后放疗指征完成放疗后，继续接受特瑞普利单抗/安慰剂辅助治疗 Q3W 共计 13 周期，或至疾病复发或发生不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据 RECIST1.1 进行，术前影像学评估以筛选期为基线，于围术期（第 3 周期新辅助治疗后 4 周）进行评估；术后影像学评估以术后 30 天为基线，开始 2 年内每 3 个月评估一次，之后每 6 个月评估 1 次。主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS）和盲态独立中心病理（BIPR）评估的主要病理学缓解率（MPR 率）。次要终点包括 BIPR 和研究者评估完全病理缓解率（pCR 率）、影像学独立评审委员会（IRC）评估的 EFS、IRC 和研究者评估的无病生存期（DFS）以及总生存期（OS）等。

JS001-029-III-NSCLC 共随机入组 404 例 IIIA-IIIB（N2）期（根据第 8 版美国癌症联合会[AJCC]分期标准）NSCLC 受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组及安慰剂联合化疗组各入组 202 例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：所有入组受试者中位年龄为 62.0 岁，大多数受试者为男性（91.6%）、汉族（96.5%）、基线 ECOG1 分（64.6%）、PD-L1 表达 TC ≥ 1%（65.6%）。疾病特征中，IIIA 期占比 67.3%，IIIB 期占比 31.9%。314 例（77.7%）为鳞癌，90 例（22.3%）为非鳞癌。

截止 2022 年 11 月 30 日，共收集到 EFS 事件 144 例，中位随访时间 18.25 个月。特瑞普利单抗联合化疗组对比安慰剂联合化疗组显著延长了研究者评估的中位 EFS，IRC 评估的 EFS 结果与研究者评估的结果一致。表 13 总结了意向治疗人群的主要疗效指标。 

JS001-036-III-RCC 是一项随机、开放、阳性药对照、多中心、III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼在晚期肾细胞癌患者中的有效性和安全性。入组人群为经组织学确诊的不可切除或转移性透明细胞型肾细胞癌（含或不含肉瘤样成分）患者，危险分层根据国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）标准达到中高危，既往未接受过针对转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗（除外细胞因子治疗）。对于复发性肾细胞癌患者，复发与既往新辅助/辅助治疗末次用药的间隔时间至少为 12 个月。

受试者以 1：1 的比例随机分组，接受特瑞普利单抗（240 mg，每 3 周一次）联合阿昔替尼或舒尼替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。随机分层因素为风险水平（中危 vs 高危）（根据 IMDC 标准）。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），首次给药后的 54 周内每 6 周进行一次肿瘤影像学检查（按照 RECISTv1.1 标准评估），此后每 12 周评估 1 次。主要疗效终点为 IRC 评估的 PFS。次要疗效终点包括 ORR、OS 等。

研究总共入组了 421 例晚期肾细胞癌受试者，其中特瑞普利单抗联合阿昔替尼组 210 例，舒尼替尼组 211 例。两组间基线特征均衡：中位年龄为 60 岁，男性比例为 75.8%，ECOG 评分为 1 的比例为 48.2%，肿瘤分期 IV 期的比例为 98.8%，中危和高危的比例分别为 81.5% 和 18.5%，61.0% 的受试者的转移器官个数 ≥ 2，肺、肝和骨转移的比例分别为 68.6%、15.4% 和 21.6%，以及 62.2% 的受试者既往接受过肾脏切除手术。

截至 2023 年 3 月 31 日，中位随访时间 14.6 个月。表 14 总结了意向治疗人群的主要疗效指标。 

JS001-028-III-SCLC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类对比安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗广泛期小细肺癌的疗效和安全性。入组人群为经组织学或细胞学证实且未接受过全身系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。因局限期小细胞肺癌接受既往根治性放化疗的人群，从治疗结束至诊断为广泛期小细肺癌之间至少有 6 个月的间期。

患者以 1：1 比例随机分组，每 3 周为一个治疗周期，接受特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂（d1）联合铂类（顺铂 75 mg/m²，d1 或卡铂 AUC5 mg/mL/min，d1）和依托泊苷 100 mg/m²（d1-3）治疗 4-6 个周期，之后继续特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据 RECISTv1.1 进行，筛选期影像学评估作为基线，随机后前 54 周内每 6 周评估一次，之后每 12 周评估一次。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点包括盲态独立中心阅片（BICR）评估的 PFS，研究者和 BICR 评估的客观缓解率（ORR）等。

研究共入组 442 例患者，其中特瑞普利单抗联合化疗组 223 例，安慰剂联合化疗组 219 例。主要分析人群的基线特征两组间均衡：多数患者为男性（82.8%），中位年龄 63.0 岁，81.9% 患者的 ECOG 评分为 1 分。疾病特征中，87.8% 患者的临床分期为 IV 期，常见转移部位为胸膜/胸膜腔（41.0%）、骨（30.8%）、肝（24.9%）和肺（22.2%）。

截至 2022 年 02 月 28 日，中位随访时间为 11.8 个月。基于研究者根据 RECISTv1.1 评估，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗降低 33.3% 的疾病进展或死亡风险（HR = 0.667，95%CI：0.539，0.824），p = 0.0002，达到统计显著性。截至 2023 年 04 月 20 日，中位随访时间为 13.7 个月。与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗降低 20.2% 的死亡风险（HR = 0.798，95%CI：0.648，0.982），p = 0.0327，达到统计显著性。亚组分析及其他疗效终点结果均提示特瑞普利单抗联合化疗组的疗效优势。表 15 总结了主要疗效结果。 

JS001-026-III-TNBC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇在首诊 IV 期或复发/转移性三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。入组人群为经组织学确诊的首诊 IV 期或复发/转移性、且不适合手术治疗的三阴性乳腺癌患者。对于复发性三阴性乳腺癌患者，复发与既往紫杉类（新）辅助治疗的间隔时间至少为 12 个月，与既往卡培他滨等（新）辅助治疗的间隔时间至少为 6 个月。

筛选期肿瘤 PD-L1 表达使用 PD-L1（JS311）抗体试剂（免疫组织化学法）检测。患者以 2：1 比例随机分组，每 3 周为一个治疗周期，接受特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂（d1）和白蛋白紫杉醇 125 mg/m²（d1，d8）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据 RECISTv1.1 进行，筛选期影像学评估作为基线，随机后前 12 个月内每 6 周评估一次，之后每 12 周评估一次。主要终点为盲态独立中心阅片（BICR）评估的 PD-L1 阳性人群和 ITT 人群的无进展生存时间（PFS），次要终点为研究者评估的 PFS 和总生存期（OS）等。

研究共入组 531 例患者，其中 PD-L1 阳性人群（CPS ≥ 1）入组 300 例，特瑞普利单抗联合化疗组 200 例，安慰剂联合化疗组 100 例。主要分析人群的基线特征两组间均衡：患者均为女性，中位年龄 53.0 岁。55.0% 患者的 ECOG 评分为 1。疾病特征中，30.7% 患者为首次诊断。94.3% 患者存在肿瘤远处转移，常见转移部位为肺（54.0%）、淋巴结（48.7%）、骨（29.3%）和肝（19.7%）。

截至 2022 年 11 月 30 日，中位随访时间为 13.7 个月。依据 BICR 的评估，特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长 PD-L1 阳性人群的 PFS，降低疾病进展或死亡风险 34.7%（HR = 0.653；95%CI：0.470，0.906），P = 0.0102，同时显示 PDL1 阳性人群相较于安慰剂联合化疗的 OS 获益，HR = 0.615（95%CI：0.414，0.914），P = 0.0148。亚组分析及其他疗效终点结果均提示特瑞普利单抗联合化疗治疗组的疗效优势。表 16 总结了 PD-L1 阳性人群的关键有效性指标。 

JS001-035-III-HCC 是一项随机、开放、阳性药对照、多中心、III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼在晚期肝细胞癌患者中的有效性和安全性。入组人群为经组织学/细胞学确诊的不可切除或转移性肝细胞癌患者，既往未接受过针对肝细胞癌的系统性抗肿瘤治疗。对于复发性肝细胞癌患者，允许既往仅接受过辅助治疗且末次辅助治疗和复发间隔至少为 6 个月。

受试者以 1：1 的比例随机分组，接受特瑞普利单抗（240 mg，每 3 周一次）联合贝伐珠单抗或索拉非尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。随机分层因素为大血管侵犯（MVI）和/或肝外扩散（EHS）（有 vs.无）、ECOG 评分（0vs.1）和局部治疗史（有 vs.无）。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），首次给药后的 54 周内每 6 周进行一次肿瘤影像学评估（按照 RECISTv1.1 标准评估），此后每 9 周评估一次。主要疗效终点为 IRC 评估的 PFS 和 OS。次要疗效终点包括 ORR 等。

研究总共入组了 326 例晚期肝细胞癌患者，其中特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组 162 例，索拉非尼组 164 例。两组间基线特征均衡：中位年龄为 56 岁，男性比例为 86.5%，ECOG 评分为 1 的比例为 43.3%，病因为乙肝病毒感染的比例为 89.9%，存在 MVI 和/或 EHS 的比例为 78.5%，基线甲胎蛋白水平 ≥ 400 ng/mL 的比例为 47.2%，基线巴塞罗那临床肝癌分期为 C 期的比例为 78.5%，以及 49.7% 的患者有既往局部治疗史。

截至 2024 年 5 月 31 日，中位随访时间为 16.4 个月。表 17 总结了意向治疗人群的主要疗效指标。  

尚未开展本品遗传毒性研究。

尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴 4 周和 26 周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

尚未开展本品致癌性研究。

文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。