拓益（特瑞普利单抗注射液）

活性成份：特瑞普利单抗，通过 DNA 重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。

辅料：一水合枸橼酸，二水合枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯 80。

240 mg（6 mL）/瓶 

80 mg（2 mL）/瓶

本品适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。* 

本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。*

*以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

本品适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。

本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

本品联合紫杉醇和顺铂适用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。

本品联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

妊娠

尚无妊娠妇女使用本品治疗的数据。动物研究已显示 PD-1 阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人 IgG4 会穿过胎盘屏障，作为一种 IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 

哺乳

尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 2 个月内停止哺乳。 

避孕

育龄妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 2 个月内应采取有效避孕措施。 

生育力

尚未开展研究评估本品对生育力的影响。本品对男性和女性生育力的影响不详。

免疫相关不良反应

接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分 3-4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应需暂停给药。对于 4 级及某些特定的 3 级免疫相关不良反应需永久停药。对于 3-4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，给予 1-2 mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到 ≤ 1 级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

特瑞普利单抗给药后任何复发性 3 级免疫相关不良反应，末次给药后 12 周内 2-3 级免疫相关不良反应未改善到 0-1 级（除外内分泌疾病），以及末次给药 12 周内皮质类固醇未能降至 ≤ 10 mg/天强的松等效剂量，应永久停药。 

免疫相关性肺炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例（参见【不良反应】）。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对 2 级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4 级或复发性 ≥ 2 级免疫相关性肺炎，应永久停用本品（参见【用法用量】）。 

免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见【不良反应】）。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2-3 级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4 级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品（参见【用法用量】）。 

免疫相关性肝炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2 级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4 级免疫相关性肝炎，应永久停用本品（参见【用法用量】）。 

免疫相关性肾炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2-3 级血肌酐升高，应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高，应永久停用本品（参见【用法用量】）。

免疫相关性心肌炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有心肌炎报告（参见【不良反应】）。如果患者出现心肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至心内科进行评估并及时治疗。2 级心肌炎，应暂停本品治疗。3-4 级免疫相关性心肌炎，应永久停用本品（参见【用法用量】）。

免疫相关性肌炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肌炎报告（参见【不良反应】）。如果患者出现肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，增加血清肌酸激酶和肾功能检测频率。多数出现血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者无临床症状。2 级肌炎，应暂停本品治疗。3-4 级免疫相关性肌炎，应永久停用本品（参见【用法用量】）。

免疫相关性胰腺炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告（参见[不良反应]）。2-3 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或 2 级胰腺炎，应暂停本品治疗。4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4 级胰腺炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退

在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2-3 级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性 2-3 级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。 

高血糖症及 I 型糖尿病

在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及 I 型糖尿病的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的 I 型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的 4 级 I 型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。 

肾上腺功能不全

在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性 2 级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于 3-4 级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见【用法用量】）。 

垂体功能不全

在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体功能不全的报告（参见【不良反应】）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性 2-3 级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的 4 级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见【用法用量】）。 

免疫相关性皮肤不良反应

在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告（参见【不良反应】）。对 1-2 级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3 级皮疹，暂停本品治疗，对症治疗。4 级皮疹、确诊的 SJS 或 TEN，应永久停用本品（参见【用法用量】）。 

其他免疫相关性不良反应

血小板减少症 

在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3 级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至 0-1 级，根据临床判断是否可重新开始本品治疗。4 级血小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 

其他

对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的 2-3 级不良反应，应暂停本品治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始本品治疗。对于 4 级其他不良反应或复发性 3 级不良反应，3-4 级脑炎，应永久停用本品（参见【用法用量】）。 

如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。 

在接受包括本品在内的 PD-1 抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告，均有致命和严重并发症报道。在这些患者中应权衡本品治疗的获益与可能的器官排斥风险，需要密切监测患者的移植排斥相关并发症，并及时进行干预。

输液反应

对于 2 级输液反应，在密切监测下可继续接受本品治疗或暂停给药，后续治疗可考虑使用解热镇痛类抗炎药和抗组胺类药物预防。 ≥ 3 级输液反应，必须立即停止输液，给予对症支持治疗并永久停药（参见【用法用量】）。 

对驾驶或操作机器能力

基于本品可能出现疲劳等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

T细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1、PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与 T 细胞表面的 PD-1 结合，阻断其与配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，从而消除 PD-1 信号通路免疫抑制。本品可促进 T 细胞增殖，激活 T 细胞功能，抑制肿瘤生长。

特瑞普利单抗的药代动力学（PK）特征在 1-10 mg/kg 的剂量范围内，C_max基本表现为线性药代动力学特征，AUC 的增加比例略高于剂量增加比例。在 3 mg/kg 剂量稳态下消除半衰期约为 12.6 天。

在 862 例接受 0.3 至 10 mg/kg 每 2 周给药一次，80 至 480 mg 每 2 周给药一次，或 240 mg 每 3 周给药一次特瑞普利单抗治疗的不同瘤种患者中应用群体药代动力学分析特瑞普利单抗的药代动力学特征。结果显示，特瑞普利单抗的药代动力学可以用二房室模型描述，清除率随时间变化，变化趋势可以用 S 形 Emax 模型描述。

吸收

本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。

分布

群体药代动力学模型结果显示，特瑞普利单抗的中央室表观分布容积（Vd）是 3.7L（CV%：27%），外周室表观分布容积是 0.9L。

代谢

特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。

清除

基于群体药代动力学模型研究结果，特瑞普利单抗的清除率（CL）随时间变化，与基线清除率相比，清除率最大可降低约 31%，给药后 65 天清除率可达到最大降幅的 50%。基线清除率为 14.58 mL/h（CV%：34%）。

特殊人群药代动力学

基于群体药代动力学模型分析结果，以下因素对特瑞普利单抗的清除率未见具有临床意义的影响：年龄（范围 21 至 85 岁），轻度肾损伤（60 mL/min ≤ CLcr<89 mL/min），轻度肝损伤（总胆红素在 ULN 和 1.5 倍 ULN 之间伴任何 ALT 或 AST，或总胆红素小于等于 ULN 且 AST 或 ALT 大于 ULN 且小于 3.0 倍 ULN），肿瘤负荷和癌症类型。

儿童人群

特瑞普利单抗在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

肾损害

尚未在肾功能不全患者中进行特瑞普利单抗药代动力学研究。

肝损害

尚未在肝功能不全患者中进行特瑞普利单抗药代动力学研究。

黑色素瘤

HMO-JS001-II-CRP-01 是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、II 期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活动性自身免疫疾病；既往应用系统性免疫抑制荮物治疗；有活动性中枢神经系统转移；活动性 HIV、HBV 或者 HCV 感染；既住接受过抗 PD-1、抗 PD-L1；ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。BRAF V600E 突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过 BRAF 抑制剂治疗。

患者接受本品 3 mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直至出现疾病进展（研究者根据 RECIST 1.1 和 irRECIST 进行评估）或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每 8 周通过影像学进行疗效评估；第二年每 12 周评估一次；之后每 16 周评估一次。 

本研究入组 128 例中国患者，127 例纳入全分析集，中位年龄 52.5 岁（范围：21-76 岁）， ≥ 65 岁的患者占 14.2%，男性占 45%，ECOG 评分 0，1 分别占 57%，43%，III 期和 IV 期患者分別为 11% 和 89%，所有患者既往均接受系统性治疗，其中 68.5% 的患者既往接受过 ≥ 2 线的系统性治疗，44.1% 的患者既往接受过 ≥ 3 线的系统性治疗。26.8% 的患者报告有 BRAF 突变，20.5% 的患者为 PD-L1 阳性。临床病理类型包括皮肤型（非肢端）22.8%，皮肤型（肢端）39.4%，黏膜型 17.3%，原发灶不明型 20.5%，未入组眼黑色素瘤。 

主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会（IRC）根据 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点为持续缓解时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）（根据 RECIST1.1 或者 irRECIST，研究者或者 IRC 评估）、ORR（IRC 根据 irRECIST 评估，研究者根据 RECIST1.1 或者 irRECIST 评估）和总生存期（OS）。

127 例患者中位随访时间为 12.4 个月（范围：0.9，20.5），最后 1 例入组受试者至少随访 12 个月。关键有效性结果总结见表 3。

亚组人群分析

按照临床病理亚型分析： 

IRC 根据 RECIST1.1 评估的经确认的 ORR 分别为：皮肤型（非肢端）为 31.0%（9/29，95%Cl：15.3，50.8%）；皮肤型（肢端）为 14.0%（7/50，95%Cl：5.8，26.7%）；黏膜型为 0%（0/22，95%Cl：0.0，15.4%）；原发灶不明型为 23.1%（6/26，95%Cl：9.0，43.7%）。 

按照 PD-L1 表达状态分析： 

采用免疫组化法，利用 SP142 抗体检测 PD-L1 表达，其中 26 例患者为 PD-L1 阳性（ ≥ 1% 肿瘤细胞阳性），ORR 为 38.5%（10/26，95%Cl：20.2，59.4%）；84 例患者为 PD-L1 阴性，ORR 为 11.9%（10/84，95%Cl：5.9，20.8%）；17 例患者 PD-L1 状态未知。 

按照 BRAF 突变分析： 

86 例患者为 BRAF 野生型，ORR 为 9.3%（8/86，95%Cl：4.1，17.5%），34 例患者为 BRAF 突变型，ORR 为 32.4%（11/34，95%Cl：17.4，50.5%）。7 例患者 BRAF 状态未知。

复发/转移性鼻咽癌

JS001-Ib-CRP-1.0 是一项在中国开展的多中心、开放的 Ib/II 期临床研究，以观察特瑞普利单抗在 4 个瘤种（胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌）患者中的有效性和安全性。研究包含 8 个队列，队列 3 为鼻咽癌特瑞普利单抗单药治疗组，入组既往接受过系统治疗失败的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活动性自身免疫疾病；既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体；有临床症状的中枢神经系统转移；活动性 HIV、HBV 或者 HCV 感染；ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。 

患者接受本品 3 mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直至研究者判断患者无法继续获益、疾病进展、出现不可耐受的毒性、研究者决定终止治疗、受试者撤回知情同意或死亡。研究阶段将依据 RECIST v 1.1 标准在第 1 年每 8 周对患者进行一次肿瘤应答评估，此后每 12 周进行一次肿瘤应答评估。 

本研究入组了 92 例既往接受过二线及以上系统治疗后进展的复发/转移性鼻咽癌患者，中位年龄 44 岁（范围：22，68 岁），<60 岁的患者占 91.3%，男性占 81.5%，ECOG 评分 1 分占 63%，所有患者入组时均有远处转移。基线 PD-L1 表达阳性的患者比例占 25%。基线血浆 EBV 滴度 ≥ 10⁴IU/mL 患者占 62.0%。 

研究的主要疗效终点为参照 RECIST v1.1，由独立影像学评估（IRC）基于最佳整体缓解（BOR）评估的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括研究者评估的 ORR、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）。 

截止到 2020 年 2 月 19 日（最后一例受试者至少随访 12 个月），中位随访时间为 387.5 天。关键有效性结果总结见表 4。

亚组人群分析

按照 EBV 滴度分析： 

IRC 根据 RECISTv1.1 评估：基线时血浆 EBV 滴度<10⁴IU/mL 组（33/92 例）和 EBV 滴度 ≥ 10⁴IU/mL 组（57/92 例）的 ORR 分别为 30.3% 和 19.3%。 

按照 PD-L1 表达状态分析： 

采用兔抗（SP142）免疫组化方法检测肿瘤组织样本中的 PD-L1 表达水平，PD-L1 阳性基于 TC ≥ 1% 或 IC ≥ 1%，IRC 根据 RECISTv1.1 评估：基线时肿瘤组织 PD-L1 阳性表达（23/92 例）与阴性表达患者（65/92 例）的 ORR 分别为 21.7% 和 26.2%。 

局部晚期或转移性尿路上皮癌

HMO-JS001-II-CRP-02 是一项在既往含铂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、多中心、II 期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2；活动性自身免疫疾病；有活动性中枢神经系统转移；活动性 HIV、HBV 或者 HCV 感染；ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。 

患者接受本品 3 mg/kg，静脉输注，每 2 周一次，直至出现疾病进展（研究者根据 REClST 1.1 进行评估）或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每 8 周通过影像学进行疗效评估；第二年每 12 周评估一次；之后每 16 周评估一次。 

本研究有效性性分析集定义为：含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，排除了 8 例未接受合铂化疗的患者及 7 例一线含铂治疗不耐受的患者，共 136 例患者纳入有效性分析集。中位年龄 61 岁（范围：28，81 岁）， ≥ 65 岁的患者占 33.1%，男性占 65.4%，ECOG 评分 1 分占 55.1%，86.8% 的受试者均有内脏转移。肿瘤原发部位在膀胱的患者占 50.0%，上尿路的患者占 47.1%。所有患者既往均接受过含铂化疗，其中 79.4% 的患者接受过含顺铂化疗，10.3% 的患者接受过辅助或新辅助治疗 6 个月内进展，14.7% 的患者既往接受过 2 线的系统性治疗，5.1% 的患者既往接受过 ≥ 3 线的系统性治疗。33.1% 的患者为 PD-L1 阳性。 

主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会（IRC）根据 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点为持续缓解时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）（研究者或者 IRC 根据 RECIST 1.1 评估），ORR（研究者根据 RECIST 1.1 评估）和总生存期（OS）。 

截止到 2020 年 9 月 8 日最后一例受试者至少随访 12 个月关键有效性结果总结见表 5。

亚组人群分析

按照 PD-L1 表达状态分析： 

采用免疫组化法，利用 JS311 抗体检测 PD-L1 表达，其中 45 例患者为 PD-L1 阳性（ ≥ 1% 肿瘤细胞阳性），ORR 为 42.2%（95%Cl：27.7%，57.8%）；85 例患者为 PD-L1 阴性，ORR 为 18.8%（95%Cl：11.2%，28.8%）。

局部复发或转移性鼻咽癌一线研究

JS001-015-III-NPC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期研究，旨在确定特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂作为局部复发或转移性鼻咽癌受试者一线治疗的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学或细胞学证实的、不适合接受局部治疗或根治性治疗的原发性转移性或根治性治疗后的复发性鼻咽癌患者。对于复发性鼻咽癌患者，复发与既往放疗或化疗的末次给药的间隔至少为 6 个月。

受试者以 1：1 的比例随机分组，每 3 周接受一次（Q3W）特瑞普利单抗 + 吉西他滨/顺铂或安慰剂 + 吉西他滨/顺铂治疗；化疗最多给药 6 个周期，然后受试者分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂 Q3W 的治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益，则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长 2 年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），随后在 12 个月内每 6 周进行一次，此后每 9 周进行一次肿瘤评估。主要终点为独立审核委员会（IRC）评估的无疾病进展时间（PFS），次要研究终点为总生存（OS）、客观缓解率（ORR）等。

JS001-015-III-NPC 研究总共入组了 289 例受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组有 146 例受试者，安慰剂联合化疗组有 143 例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：中位年龄 48 岁，83.0% 为男性，100% 为亚裔中国人；ECOG PS 为 0、1 的比例分别为 56.7%、43.3%。疾病特征为：40.5% 为原发转移性疾病，59.5% 为复发性疾病，其中 45.3% 在复发时出现远处转移；最常见的器官受累部位是肝脏（40.8%）、肺（39.8%）和骨（39.8%）。

截至 2020 年 5 月 30 日，中位随访时间为 10.68 个月。特瑞普利单抗联合化疗显著改善了局部复发或转移性鼻咽癌受试者的 PFS，未对受试者的总生存产生不良影响，并且在其他临床疗效终点方面均支持特瑞普利单抗联合化疗组。表 6 总结了意向治疗人群的主要疗效指标。

晚期或转移性食管鳞癌一线研究

JS001-021-III-ESCC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂方案在既往未接受过系统性化疗的晚期或者转移性食管鳞癌患者中的有效性和安全性。入组经组织学或细胞学确诊的无法根治性治疗的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者，既往未接受过针对复发或转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗。若既往接受过根治性治疗的患者，自末次治疗结束后至少间隔 6 个月无疾病复发。

受试者以 1：1 的比例随机分组，每 3 周接受一次特瑞普利单抗 + 紫杉醇和顺铂或安慰剂 + 紫杉醇和顺铂治疗，最多 6 个周期治疗，后分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂治疗，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益，则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长 2 年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），随后在 12 个月内每 6 周进行一次，此后每 9 周进行一次。主要终点为总生存（OS）和盲态独立中心阅片（BICR）评估的无进展生存时间（PFS），次要研究终点为研究者评估的无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DOR）等。

JS001-021-III-ESCC 研究总共入组了 514 例受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组有 257 例受试者，安慰剂联合化疗组有 257 例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：大多数为男性（85.0%）及汉族（94.9%），中位年龄为 62.5 岁。73.9% 受试者的 ECOG 评分为 1。有 13.6% 的受试者既往接受过放疗。入组时，临床分期大多数为 IV 期（89.3%），有 78.6% 的受试者存在远处转移。

截至 2021 年 3 月 22 日，中位随访时间为 7.080 个月。特瑞普利单抗联合化疗显著延长了晚期或转移性食管鳞癌的 OS，降低了死亡风险，HR 为 0.58 （95% CI：0.425，0.783； p = 0.00036）；显著改善了 PFS，降低了进展或死亡风险，HR 为 0.58（95% CI： 0.461，0.738；p<0.00001）。次要疗效终点的结果均显示特瑞普利单抗联合化疗组优于安慰剂联合化疗组。表 7 总结了意向治疗人群的关键有效性指标。

晚期非小细胞肺癌一线研究

JS001-019-II-NSCLC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗对比安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。入组人群为经组织学和/或细胞学确诊的、不可手术且不能接受根治性同步放化疗的、不伴有 EGFR 敏感突变和/或 ALK 融合的局部晚期（IIIB 或 IIIC 期）及 IV 期非小细胞肺癌患者。对于复发性非小细胞肺癌患者，复发与既往辅助/新辅助治疗的间隔时间至少为 6 个月。

患者以 2：1 的比例随机分组，分层因素包括 PD-L1 表达（TC>1% vs TC<1%）、吸烟状态（经常吸烟 vs 不吸烟或少吸烟）和病理类型（鳞癌 vs 非癌）。随机后，非鳞癌患者接受特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂、培美曲塞 500 mg/m²和铂类（顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/mL/min）治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，之后接受特瑞普利单抗 240 mg/安慰剂和培美曲塞 500 mg/m²，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。接受安慰剂联合化疗治疗的受试者出现疾病进展时且符合交叉治疗标准，可接受特瑞普利单抗 240 mg 治疗，直到达到停药标准。在筛选时进行肿瘤评估（作为基线），首次给药后前 12 个月内以每 6 周 1 次的频率、12 个月之后以每 9 周 1 次的频率，完成肿瘤影像学检查并按照 RECISTv1.1 标准进行肿瘤评估。患者结束研究药物治疗后每 3 个月进行一次生存随访。主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等。

研究总共入组 465 例晚期 NSCLC 受试者，人群的基线特征两组间均衡：中位年龄 62 岁，81.1% 为男性，100% 为亚裔中国人；ECOG PS 为 0、1 的比例分别为 21.9%、78.1%；PD-L1 表达 TC>1% 的比例为 65.2%（其中 TC 1-49% 43.7%，TC ≥ 50% 21.5%）。疾病特征为：72 例（15.5%）受试者为 IIIB/IIIC 期：393 例 （84.5%）受试者为转移性非小细胞肺癌：最常见的转移器官为对侧肺转移 166 例（35.7%）、胸膜转移 156 例（33.5%）和骨转移 138 例（29.7%）。

研究共入组非鳞癌受试者 245 例，（试验组 162 例，对照组 83 例）。主要分析人群的基线特征两组间均衡。截至 2020 年 11 月 17 日，中位随访时间 7.1 个月。特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗非小细胞肺癌非鳞癌受试者，显著延长 PFS 和 OS。表 8 总结了非鳞癌亚组受试者的主要疗效指标。

遗传毒性：

尚未开展本品遗传毒性研究。 

生殖毒性：

尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴 4 周和 26 周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

致癌性：

尚未开展本品致癌性研究。 

其他毒性：

文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

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