西乐葆（塞来昔布胶囊）

0.2 g

本品禁用于对塞来昔布或药物中其它任何一种成分过敏（例如，过敏性反应以及严重皮肤反应）者。

塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者。

塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂在内的 NSAIDs 后诱发哮喘、荨麻疹或其他过敏型反应的患者。在这些患者中已有 NSAIDs 诱发的严重的（有时是致命的）过敏样反应报道（见【注意事项】）。

塞来昔布禁用于 CABG 手术（见【注意事项】-警告）。

塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。

塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者。

塞来昔布是非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素生成。

当口服剂量不高于 200 mg 每日两次时，塞来昔布显示出与剂量成正比的暴露量增加；当剂量再增高时，这种正比关系减弱。本品在组织中广泛分布，并具有高蛋白结合率。它主要经由 CYP2C9 代谢，半衰期大约为 11 小时。

口服单剂量塞来昔布后约 3 小时达最高血药浓度。在空腹状态下，塞来昔布剂量高至 200 mg 每日两次时，其最高血药浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）均与剂量大致成正比；剂量再增高时，这种正比关系减弱（见食物影响）。目前，尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后，5 天内可达到稳态血药浓度水平。

表 6 是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数。

塞来昔布与高脂食物同服，会延迟 1 至 2 小时达最高血药浓度，同时总体吸收（AUC）会增加 10% 到 20%。在空腹状态下，剂量超过 200 mg 时，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故 C_max和 AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱。塞来昔布与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低，C_max下降 37% 而 AUC 下降 10%。塞来昔布剂量高至 200 mg 每日两次时，服药时间不受进食时间的影响。高剂量 400 mg 每日两次时应与食物同服以增加吸收。

健康受试者服用塞来昔布胶囊与服用塞来昔布胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露（AUC）相同。塞来昔布胶囊内容物与苹果泥混合后服用，C_max、T_max和 T_1/2均无明显改变。

健康受试者在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合高，可达 97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合，其次与α₁酸糖蛋白结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积（V_ss/F）为 400L，提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。

塞来昔布主要经细胞色素 P450 2C9 代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制 COX-1 或 COX-2 的活性。根据病史在已知或怀疑有 P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。

塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢，仅有少于 3% 剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57% 从粪中排出，27% 从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸（剂量的 73%），少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期（t_1/2）差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为 11 小时。表观血浆清除率（CL/F）约为 500 mL/min。

在老年人群（大于 65 岁）中，塞来昔布的 C_max和 AUC 较年轻人群分别增加 40% 和 50%。老年女性中塞来昔布的 C_max和 AUC 比老年男性高，但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中，一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于 50 kg 的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。

塞来昔布没有在 18 岁以下人群中进行过临床研究。

多项药代动力学研究的荟萃分析提示：与白种人相比，黑种人中塞来昔布的 AUC 大约增加 40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。

在轻度肝功能损害（Child-Pugh Class A）患者和中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）患者中进行的药代动力学研究表明：塞来昔布的稳态 AUC 较健康受试者分别增高为 40% 和 180%。故在中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）的患者中，塞来昔布每日推荐剂量应减少约 50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布（见【用法用量】）。

一项交叉设计的研究显示：在慢性肾功能不全的患者（肾小球滤过率（GFR）35-60 mL/min）中，塞来昔布的 AUC 较肾功能正常者减少约 40%。没有发现 GFR 和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。与其他 NSAIDs 相似，不推荐在严重肾功能不全的患者中使用塞来昔布（见【注意事项】-警告）。

体外研究显示：塞来昔布不是细胞色素 P450 2C9、2C19 或 3A4 的抑制剂。

体内研究显示如下结果：

当与阿司匹林合用时，NSAID 的蛋白结合率降低，但游离的 NSAID 的清除率不变。尚未明确此相互作用的临床意义。参见表 2 了解 NSAID 与阿司匹林具有临床意义的药物相互作用（见【药物相互作用】）。

在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂 450 mg 每日两次和塞来昔布 200 mg 每日两次的受试者中，平均锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约 17%（见【药物相互作用】）。

同时服用氟康唑 200 mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经 P4502C9 的代谢被氟康唑抑制（见【药物相互作用】）。

体内试验研究了塞来昔布与格列本脲、酮康唑（见【药物相互作用】）、苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和/或药效学的影响。未发现有临床上重要的药物相互作用。

塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达 12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。塞来昔布 100 mg 每日两次或 200 mg 每日一次，改善了骨关节炎患者的 WOMAC（Western Ontario and McMaster Universities）骨关节炎指数（关于骨关节炎的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。在三项为期 12 周，骨关节炎发作伴随疼痛的研究中，塞来昔布 100 mg 每日两次和 200 mg 每日两次能在给药后的 24 至 48 小时内明显减轻疼痛。塞来昔布 100 mg 每日两次或 200 mg 每日两次其疗效与萘普生 500 mg 每日两次相似。200 mg 每日两次的剂量与 100 mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当塞来昔布每日总剂量为 200 mg 时，以 100 mg 每日两次或以 200 mg 每日一次的方式服用的疗效等效。

塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达 24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对类风湿关节炎症状和体征的疗效。ACR20 反应指数（关于类风湿关节炎的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示塞来昔布优于安慰剂。塞来昔布 100 mg 每日两次和 200 mg 每日两次的疗效相似，且与萘普生 500 mg 每日两次疗效相当。

虽然塞来昔布 100 mg 每日两次和 200 mg 每日两次的总体疗效相似，但有些患者在 200 mg 每日两次中获得更多的益处。400 mg 每日两次未见较 100 mg 至 200 mg 每日两次更多的益处。

在为期 6 周和 12 周的两项安慰剂和活性对照临床试验中对塞来昔布治疗 AS 患者进行了评估。在评估整体疼痛强度（视觉模拟量表）、整体疾病活动度（视觉模拟量表）和功能受损（Bath 强直性脊柱炎功能指数）的全部三项复合有效性主要指标方面，这些研究中塞来昔布 100 mg 每日两次，200 mg 每日一次和 400 mg 每日一次在统计学上优于安慰剂治疗。在 12 周的研究中，通过比较这些指标自基线的平均改变，200 mg 和 400 mg 塞来昔布治疗组间的改善程度无差异；但采用强直性脊柱炎应答标准（ASAS20）评估发现：对塞来昔布 400 mg 治疗有应答的患者百分比较高（53%），而塞来昔布 200 mg 治疗组的为 44%。ASAS20 将应答定义为患者整体评价、疼痛分数、Bath 强直性脊柱炎功能指数和炎症分数这 4 项中至少有 3 项与基线相比改善程度达到 20%，且绝对改善值至少为 10 mm（0 mm 至 100 mm 量表）。应答分析同时表明 6 周后治疗组间应答率无改变。

在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，塞来昔布可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量（见【用法用量】）塞来昔布在 60 分钟内可缓解疼痛。

塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）是一项在大约 5800 例骨关节炎和 2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布 400 mg 每日两次（分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍）、或布洛芬 800 mg 每日三次、或双氯芬酸 75 mg 每日两次（常用的治疗剂量）。塞来昔布（n = 3987）和双氯芬酸（n = 1996）平均使用 9 个月，布洛芬（n = 1985）6 个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡（胃肠道出血、穿孔或梗阻）的发生率。允许患者同时服用小剂量（ ≤ 325 mg/天）阿司匹林预防心血管疾病（阿司匹林亚组：塞来昔布，n = 882；双氯芬酸，n = 445；布洛芬，n = 412）。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。

那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林（N = 882）的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林（N = 3105）患者高 4 倍。在 9 个月时，服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的 KaplanMeier 比率分别为 1.12% 和 0.32%（见【注意事项】-警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔）。

使用塞来昔布 400 mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表 3。表 3 还展示了年龄小于或大于 65 岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。

在少数有溃疡病史的患者中，单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在 48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为 2.56%（n = 243）和 6.85%（n = 91）。这些结果在既往有溃疡病史的患者中是预期的（见【注意事项】-警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔和【不良反应】-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件）。

心血管安全性也在 CLASS 试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件）的 Kaplan-Meimer 累积率证实，在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。在 9 个月时所有塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为 1.2%、1.4% 和 1.1%。在 9 个月时 3 个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于 1%。在 9 个月时 3 个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于 0.2%。在 CLASS 试验中没有安慰剂组，尚不能确定这 3 种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。在 CLASS 研究中，第 9 个月时塞来昔布 400 mg 每日两次（分别为 OA 和 RA 推荐剂量的 4 倍和 2 倍）、布洛芬 800 mg 每日三次和双氯芬酸 75 mg 每日两次组患者的外周水肿 Kaplan-Meier 累积率分别为 4.5%、6.9% 和 4.7%。CLASS 试验中塞来昔布、布洛芬和双氯芬酸治疗组患者的高血压发生率分别为 2.4%、4.2% 和 2.5%。

在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期 3 年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是 APC 试验，塞来昔布 400 mg 每日两次（N = 671）和 200 mg 每日两次（N = 685）与安慰剂（N = 679）比较。该试验初步的安全性信息证实，与安慰剂相比，塞来昔布 200 mg 每日两次和 400 mg 每日两次，严重心血管事件呈剂量相关性增加（主要为心肌梗死）。大约治疗 1 年后塞来昔布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外，APC 试验的随访时间为 2.8-3.1 年。与安慰剂相比，心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险（RR）在塞来昔布高剂量组为 3.4（95% CI：1.4-8.5），低剂量组为 2.5（95% CI：1.0-6.4）。复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为 3.0%，低剂量组为 2.2%，安慰剂组为 0.9%。

第二项长期研究 PreSAP 研究，比较塞来昔布 400 mg 每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实，心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加。导致塞来昔布 APC 试验和 PreSAP 试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。

最长达 3 年的其他 COX-2 选择和非选择性 NSAIDs 的临床试验显示，严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。结果认为所有的 NSAIDs 均与这种风险有潜在的关系。

塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。

在一项 430 例类风湿关节炎患者的随机、双盲研究中，6 个月时进行内窥镜检查。服用塞来昔布 200 mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为 4%，服用双氯芬酸缓释剂 75 mg 每日两次的患者发生率为 15%。但是，在 CLASS 试验中，与双氯芬酸相比，塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异（见特别研究-CLASS）

在两项 12 周、安慰剂对照试验中对 2157 例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究，这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布（50 mg 至 400 mg 每日两次）之间没有剂量相关性。在这两项研究中萘普生 500 mg 每日两次的发生率分别为 16.2% 和 17.6%，安慰剂分别为 2.0% 和 2.3%，塞来昔布所有剂量的发生率为 2.7% 至 5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点。

在内窥镜研究中，大约 11% 患者服用阿司匹林（ ≤ 325 mg/天）。在塞来昔布组中，使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者。但是，这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组。

在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血（见特别研究-CLASS和【注意事项】-警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔）。

PRECISION 研究是一项以欧美患者为主的双盲、随机对照研究，旨在比较塞来昔布与萘普生和布洛芬在患有心血管疾病或者心血管疾病高风险的 OA 和 RA 患者中的心血管安全性。患者随机接受起始剂量为 100 mg 的塞来昔布每日两次、600 mg 的布洛芬每日三次或 375 mg 的萘普生每日两次，并根据疼痛管理的需要选择递增剂量。根据说明书剂量，随机分配至塞来昔布组的 OA 患者不得递增剂量。

主要终点—抗血小板研究协作组（APTC）复合终点，是独立判定的复合终点，即心血管病死亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。具有 80% 的把握度评估非劣效性。所有患者均给予艾司奥美拉唑进行胃保护。根据基线低剂量阿司匹林的使用情况对治疗进行随机分层。

此外，还开展了一项为期 4 个月的子研究，该研究旨在通过动态血压监测评估三种药物对血压的影响。

在 OA 受试者中，仅 0.2%（17/7259）将塞来昔布的剂量递增至 200 mg 每日两次，54.7%（3946/7208）将布洛芬的剂量递增至 800 mg 每日三次，54.8%（3937/7178）将萘普生的剂量递增至 500 mg 每日两次。在 RA 受试者中，55.7%（453/813）将塞来昔布的剂量递增至 200 mg 每日两次，56.5%（470/832）将布洛芬的剂量递增至 800 mg 每日三次，54.6%（432/791）将萘普生的剂量递增至 500 mg 每日两次；但 RA 人群仅占试验人群的 10%。

由于将塞来昔布剂量递增至 200 mg 每日两次的总患者人数相对较少（5.8%[470/8072]），故 PRECISION 试验的结果不适于确定塞来昔布 200 mg 每日两次相比于所用剂量布洛芬和萘普生的相对心血管安全性。

试验有两个预先规定的分析人群：

• 意向性治疗人群（ITT）：包括接受最长 30 个月随访的所有随机化受试者

• 改良意向性治疗人群（mITT）：包括接受过至少 1 次研究药物且在提前终止治疗 + 30 天或 43 个月前有至少 1 次基线后随访访视的所有随机化受试者

与所用剂量的萘普生或布洛芬相比，塞来昔布 100 mg 每日两次组在 APTC 终点（心血管病死亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点）达到了所有四项预设的非劣效性标准（两两比较的非劣效性 p<0.001）（见表 4）。预先设定的非劣效性标准为在 ITT 和 mITT 分析中的风险比（HR） ≤ 1.12 且 ITT 分析和 mITT 分析的 95% 置信区间（CI）上限分别为 ≤ 1.33 和 ≤ 1.40。

ITT 和 mITT 人群的主要分析结果见下表 4。

在至 30 个月的 ITT 分析人群中，塞来昔布组、布洛芬组和萘普生组的全因死亡率分别为 1.6%、1.8% 和 2.0%。

在 PRECISION-ABPM 子研究的总共 444 名可分析患者中，在第 4 个月，塞来昔布 100 mg 每日两次治疗组的患者平均 24 小时收缩压（SBP）降低 0.3 mmHg，而所用剂量的布洛芬和萘普生分别导致平均 24 小时 SBP 增加 3.7 和 1.6 mmHg。这些改变导致塞来昔布和布洛芬之间的差异 3.9 mmHg（p = 0.0009）具有统计学意义且有临床意义；塞来昔布和萘普生之间的差异 1.8 mmHg（p = 0.119）无统计学意义。

动物毒性研究：在幼年大鼠中观察到伴有如附睾精子减少等继发改变的精液囊肿、以及极轻度至轻度曲精管扩张的发生率升高。虽然这些生殖系统的发现明显与药物治疗相关，但发生率并不随剂量增加而增加，这些毒性反应的严重程度也不随剂量增加而加重；这提示可能是自然状况的恶化。未在接受塞来昔布治疗的幼年/成年犬、或成年大鼠中观察到相似的生殖系统发现。尚不明确这些发现的临床意义。

塞来昔布在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行的 Ames 试验、在 CHO 细胞中进行的染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验中，未见有致突变作用。

塞来昔布在口服剂量高达 600 mg/kg/日时，对雄性和雌性大鼠的生殖能力没有损害（按 AUC_0-24计，约与临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 11 倍）。

兔在器官形成期口服塞来昔布 150 mg/kg/日（按 AUC_0-24计，约与临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 2 倍），增加了室间隔缺损（罕见事件），及胎仔变化，如肋骨融合、胸骨节融合和胸骨节畸形的发生率。大鼠口服塞来昔布 ≥ 30 mg/kg/天时（按 AUC_0-24计，约为临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 6 倍），有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当塞来昔布对胎儿潜在的益处大于对胎儿的危害时才能在妊娠期应用。

大鼠口服塞来昔布剂量 ≥ 50 mg/kg/日时（按 AUC_0-24计，约为临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 6 倍），会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后 3 个月内要避免使用本品。

前列腺素在胎儿肾脏发育中也具有重要作用。在已发表的动物研究中，前列腺素合成抑制剂以临床相关剂量给药时会影响肾脏发育。

大鼠口服塞来昔布剂量高达 100 mg/kg 时（按 AUC_0-24计，约为临床剂量 200 mg 每日两次暴露剂量的 7 倍），无证据表明其有延迟分娩和生产作用。本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。

在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。哺乳期妇女服用塞来昔布显示出非常低的乳汁分泌。塞来昔布可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。

塞来昔布在大鼠口服剂量高达 200 mg/kg（雄性）和 10 mg/kg（雌性）时（按曲线下面积 AUC_0-24计，暴露剂量与临床剂量约 200 mg 每日两次的 2-4 倍相当），或在小鼠口服剂量高达 25 mg/kg（雄性）和 50 mg/kg（雌性）时（按 AUC_0-24计，暴露剂量与临床剂量约 200 mg 每日两次相当）两年，未发现有致癌作用。