洛汀新（盐酸贝那普利片）

● 已知对贝那普利、相关化合物或本品的任何辅料过敏者。

● 有血管紧张素转换酶抑制剂引起或非血管紧张素转换酶抑制剂引起的血管性水肿病史者。

● 孕妇（见【孕妇与哺乳期妇女用药】）。

● 在 II 型糖尿病患者，ACE 抑制剂（包括本品）或血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）与阿利吉仑合并使用（参见【药物相互作用】。

● 合并使用 ACE 抑制剂（包括本品）与脑啡肽酶抑制剂（例如沙库巴曲）。本品不得在开始沙库巴曲缬沙坦钠片（一种含有脑啡肽酶抑制作用的药物）治疗前 36 小时以及停止沙库巴曲缬沙坦钠片治疗之后 36 小时内服用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

贝那普利是一种前体药，水解后成活性代谢产物贝那普利拉，可抑制血管紧张素转换酶（ACE），阻断血管紧张素 I 转化成血管紧张素 II。导致血管紧张素 II 的血浆浓度下降，从而降低血管阻力，并降低醛固酮的分泌.可能会导致血清钾轻度升高。肾素释放负反馈机制减弱可导致血浆肾素活性升高。贝那普利拉抑制 ACE 的作用强于贝那普利。动物试验结果显示，贝那普利对血管紧张素 II 导致的血压升高无抑制作用，不影响自主神经递质乙酰胆碱、肾上腺素以及去甲肾上腺素引起的血流动力学变化。贝那普利主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降血压作用，对低肾素高血压也有降压作用。

至少 37% 的口服盐酸贝那普利被吸收。该前体药会快速地转换成为具备药理活性的代谢产物贝那普利拉。在空腹服用盐酸贝那普利以后的 30 分钟和 60、90 分钟，贝那普利和贝那普利拉的血浆浓度分别达到其峰值。

在口服盐酸贝那普利后的贝那普利拉的绝对生物利用度为静脉注射代谢物后利用度的 28%。进食后服药，延迟贝那普利的吸收，但不影响吸收量和转变为贝那普利拉。故本品可在餐中或两餐间服用。

在 5-20 mg 剂量范围内，贝那普利及贝那普利拉的 AUC 和血浆浓度值与剂量的大小约成正比。但在 2-80 mg 较广剂量范围的研究中，却观察到与剂量不太成正比例，可能因贝那普利拉与 ACE 结合达到饱和所致。

多次给药（5-20 mg 一日一次）后本品药代动力学无变化。贝那普利无积蓄。贝那普利拉少量积蓄。其稳态 AUC 比第一次给药间隔的 AUC 高 20%。贝那普利拉有效累积半衰期为 10-11 小时，2-3 天后达稳态。

贝那普利和贝那普利拉与血清蛋白（主要是白蛋白）的结合率约 95%。结合率不会受到年龄的影响。贝那普利的稳态分布量为 9 L。

前体药贝那普利快速完全转换成有药理活性的代谢物贝那普利拉，给药 90 分钟后血浆浓度达峰值，主要是肝脏中的水解酶参与了这种转换。另外两种代谢物为贝那普利和贝那普利拉的乙酰-葡萄苷酸的结合物。

贝那普利的药代动力学特点是从血浆中迅速消除（4 小时内完全消除），贝那普利拉分两个阶段消除。初始半衰期为 3 小时，终末半衰期约为 22 小时。终末消除期（从第 24 小时起）提示贝那普利拉和 ACE 的牢固结合。

贝那普利主要经过代谢消除，贝那普利拉主要经肾和胆汁消除。肾功能正常的病人主要经肾脏消除。贝那普利拉的代谢消除是次要途径。口服盐酸贝那普利后，尿中仅发现不到 1% 的原形贝那普利，20% 以贝那普利拉形式从尿中排出。

高血压病人

贝那普利的稳态血浆谷浓度和每天的用药剂量相关。

充血性心力衰竭病人

对贝那普利的吸收以及贝那普利向贝那普利拉的转换都不会受到影响。因为消除的速度有所减缓，贝那普利拉的稳态血浆谷浓度相比健康人群或是高血压的病人要高。

年龄、轻度到中度肾损伤、肾病综合症和肝损伤

贝那普利和贝那普利拉的药代动力学很少受年龄和轻、中度肾损伤（肌酐清除率 30 mL/min-80 mL/min）及肾病综合症的影响。对于肝硬化所致肝功能异常者，贝那普利拉的药代动力学和生物利用度均不受影响，以上这些病人均不必调整剂量。

重度肾损伤和晚期肾病

贝那普利拉的药代动力学受重度肾功能不全（肌酐清除率小于 30 mL/min）的影响，由于消除缓慢，蓄积较多，需要减量。即使是晚期的肾脏病，贝那普利和贝那普利拉仍可从血浆中消除，此时药代动力学性质与重度肾功能衰竭相似。非肾（代谢或胆汁）清除可代偿肾清除的不足。

血液透析

服用盐酸贝那普利 2 小时以后，常规的血液透析对血浆贝那普利和贝那普利拉浓度无影响，所以透析后无需补充药物。只有小部分贝那普利拉通过透析排出体外。

盐酸贝那普利的药代动力学不会受到下列药物的影响：双氢克尿塞、呋塞米、氯噻酮、地高辛、普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、氨氯地平、甲氧萘丙酸、阿司匹林或者西咪替丁。同样盐酸贝那普利给药也不会影响这些药物的药代动力学造成显著影响（对西咪替丁动力学没有进行研究）。

高血压

和其它的 ACE 抑制剂一样，洛汀新^®也可以通过抑制激肽酶减少血管扩张物质缓激肽的降解，此抑制作用有助于提升其抗高血压的疗效。

洛汀新^®可以普遍降低各期高血压病人的坐位、卧位和立位血压。在单次给药试验中，大部分病人按照口服单次剂量后 1 个小时就开始发挥降压疗效，在 2 到 4 小时达到最大的抗高血压效果。抗高血压疗效的持续时间为服用以后至少 24 小时。在重复给药试验中，每剂服用的最大降压效果在 1 周之后达到，并且在长期治疗过程中得到保持。抗高血压效果的保持和病人的人种年龄以及基线的血浆肾素活性无关。高血压患者洛汀新每日最大推荐剂量为 40 mg，可以单次给药或者分两次给药。给药剂量为 80 mg 时，疗效将会增强，但有关这一剂量的用药经验很有限。洛汀新^®的抗高血压疗效和病人饮食中的含钠量没有明显的关系，

突然中断使用洛汀新^®后不会发生血压的突升。在一项健康人群的研究中，单独剂量的洛汀新^®可以导致肾血流量的增加，但是对肾小球滤过率没有影响。

洛汀新^®和噻嗪类利尿剂的抗高血压作用是可以协同的。联合使用洛汀新^®及其它降压药物，包括 β-受体阻滞剂和钙拮抗剂通常可以得到更强的降压效果。

在一项 107 名儿科患者的临床研究中，患者年龄为 7 到 16 岁，收缩压或舒张压在第 95 百分位以上，患者接受的药物剂量为 0.1 或 0.2 mg/kg 随后剂量调整至 0.3 或者 0.6 mg/kg，最大剂量达 40 mg，每日一次。治疗 4 周后，85 名患者在治疗中出现血压降低，随后被随机到安慰剂组或者三种贝那普利剂量组（即根据体重不同，剂量为 5 或 10 mg/天、10 或 20 mg/天、20 或 40 mg/天），并继续随访两周。在 2 周治疗结束时，随机到安慰剂组的儿童患者血压（包括收缩压和舒张压）上升了 4 至 6 mmHg，高于贝那普利组的儿童患者。在三个剂量组中，没有观察到剂量-反应关系。

充血性心力衰竭（CHF）

对于先前使用洋地黄和利尿剂进行治疗的 CHF 病人而言，洛汀新^®可以导致心输出量和运动耐量增加，以及降低肺动脉楔压、全身血管阻力和血压。心率会轻度降低。在 CHF 病人中使用洛汀新^®还可以有助于减少疲劳、水肿等不良反应和改善 NYHA 等级。临床试验已经显示每天一次的用药量即可以持续 24 小时地改善血流动力学方面的表现。

进行性慢性肾功能不全

在一项为期 3 年的多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中 583 名病因不同且血清肌酐在 1.4 到 4 mg/dl（肌酐清除率在 30 到 60 mL/min）的肾病患者（患有或不患有高血压）被随机分组，每天一次服用 10 mg 的安慰剂或者洛汀新^®。为了能够对血压进行控制，对两个研究组中病人必要时使用其它口服的抗高血压药物。与安慰剂组相比，洛汀新®组发生血清肌酐值翻倍或需要进行血液透析的危险降低了 53%。与此同时，洛汀新^®还可以降低血压和显著降低蛋白尿。对于患有多囊肾的病人，在服用洛汀新^®同时没有发现肾功能减退速度的延缓。但是洛汀新仍旧可以在这些病人中使用来控制高血压。

遗传毒性：

贝那普利 Ames 试验（有或无代谢活化）、哺乳动物细胞正向突变试验以及体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠给予贝那普利 50-500 mg/kg/天，（按体重换算，相当于人体最大推荐计量-0.8 mg/kg 的 60 倍-625 倍），未见对雄性和雌性大鼠生殖功能的不良影响。

妊娠期妇女应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起胎儿肾功能受损，增加胎儿和新生儿出生缺陷和死亡的风险。胎儿肾功能损伤导致羊水过少可能伴随肺发育不全，胎儿肢体挛缩和脸部变形。参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

致癌性：

小鼠和大鼠分别经口给予贝那普利达 150 mg/ kg/天，连续给药 2 年，未见致癌性，按体重（成人体重按 60 kg 计）换算，相当于人体最大推荐剂量的 250 倍。