畅沛（酒石酸伐尼克兰片）

0.5 mg；1.0 mg 

对本品活性成份或任何辅料成份过敏者。

伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体α₄β₂亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α₄β₂受体结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。

体外电生理学研究及体内神经化学研究显示，伐尼克兰与神经α₄β₂烟碱型乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动，但该作用显著弱于尼古丁。伐尼克兰能阻断尼古丁对α₄β₂受体的活化作用，从而激活中脑边缘多巴胺系统，而这正是吸烟强化-奖赏作用的潜在神经机制。伐尼克兰对α₄β₂受体具有高度选择性，与该受体亚型的结合力强于与其它常见烟碱型受体（α₃β₄ >500 倍，α₇>3500 倍，α₁βγδ >20000 倍）、非烟碱型受体及转运蛋白（>2000 倍）的结合力。此外，伐尼克兰与 5-HT₃受体具有中等亲和力（Ki = 350nM）。 

伐尼克兰一般在口服给药后 3-4 小时达到血浆峰浓度。健康志愿者多次口服给药后，血药浓度可在 4 天内达到稳态。口服给药吸收完全，系统生物利用度高。

伐尼克兰口服生物利用度不受食物和给药时间的影响。

伐尼克兰分布于包括脑组织的各种组织中。稳态表观分布容积平均为 415L（%CV = 50）。伐尼克兰血浆蛋白结合率低（ ≤ 20%），且与年龄及肾功能无关。在啮齿动物，伐尼克兰能通过胎盘并在乳汁中分泌。

伐尼克兰代谢率很低，92% 以原型药物经尿排出，不足 10% 以代谢产物排出。尿中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羟基伐尼克兰。体循环中与伐尼克兰相关的物质 91% 为原型药物。体循环中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及 N-转葡糖基伐尼克兰。

体外研究显示伐尼克兰不抑制细胞色素 P450 酶（IC50>6，400 ng/mL）。经抑制实验检测的 P450 酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1 及 3A4/5。研究亦显示，在人类离体肝细胞中，伐尼克兰未诱导细胞色素 P450 酶 1A2 及 3A4 的活性。因此，对于主要由细胞色素 P450 酶所代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大。

伐尼克兰的清除半衰期约为 24 小时，其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白 OCT2 的主动分泌。

单次给药（0.1-3 mg）或重复给药（1-3 mg/日）时，伐尼克兰具有线性动力学特征。

特定药代动力学研究及群体药代动力学分析所显示，伐尼克兰的药代动力学参数不因年龄、种族、性别、吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化。

因伐尼克兰基本不经肝脏代谢，肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响（见【用法用量】）。

对于轻度肾功能损伤的受试者（估测肌酐清除率>50 mL/min 且 ≤ 80 mL/min），伐尼克兰药代动力学参数无变化。与肾功能正常受试者（估测肌酐清除率>80 mL/min）比较，对于中度肾功能损伤（估测肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 且 ≤ 50 mL/min）的患者，伐尼克兰全身暴露量增加 1.5 倍。对于重度肾功能损伤（预期肌酐清除率 < 30 mL/min）的受试者，伐尼克兰的全身暴露量增加 2.1 倍。对于患有终末期肾病（ESRD）的受试者，伐尼克兰可经血液透析有效清除（见【用法用量】）。

老年患者：

肾功能正常的老年患者（65-75 岁），伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似（见【用法用量】）。肾功能减退的老年患者请参考【用法用量】。

已在 12-17 岁（含）进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，在日剂量 0.5 mg 到 2 mg 的研究范围内，药代动力学参数基本与剂量成比例。体重>55 kg 的青少年患者中，采用药时曲线下面积（AUC_0-24）评价稳定的伐尼克兰全身暴露量，其结果与相同剂量的成人人群相当。若剂量为每日两次 0.5 mg，体重 ≤ 55 kg 的青少年患者的稳定伐尼克兰日暴露量平均高于成人（高约 40%）。本品在儿科患者人群中的疗效及安全性尚未确证，尚不推荐本品应用于该人群（见【用法用量】）。

3 项针对长期吸烟者（ ≥ 10 支卷烟/日）的临床研究表明，本品戒烟治疗有效。2619 名受试者接受本品每日 2 次，每次 1 mg 的治疗（第一周进行剂量递增），669 名受试者接受安非他酮每日 2 次，每次 150 mg 治疗（同样进行剂量递增），684 名受试者接受安慰剂治疗。

两项设计相同的前瞻性双盲临床研究比较了本品（每日 2 次，每次 1 mg）、安非他酮缓释剂（每日 2 次，每次 150 mg）及安慰剂的戒烟效果。在为期 52 周的研究中，患者先接受 12 周治疗，随后为 40 周的无治疗阶段。

这两项研究的主要终点是经一氧化碳（CO）检测证实的第 9-12 周的 4 周持续戒烟率（4W-CQR）。主要终点的结果显示本品优于安非他酮和安慰剂，并具有统计学意义。

两项研究的一个关键次要终点是 40 周的无治疗阶段后，第 52 周的持续戒断率（CA）。持续戒断率定义为 9 至 52 周间未吸烟（一口烟未吸）且呼出气一氧化碳测量值不大于 10 ppm 的受试者占所有受试者的比例。研究 1 及研究 2 的 4 周持续戒烟率（9-12 周）及持续戒断率（9-52 周）见下表：

患者报告的吸烟渴求程度、戒断症状及吸烟的强化作用

研究 1 及研究 2 的药物治疗阶段，随机至治疗组的受试者对吸烟的渴求程度及戒断症状均较安慰剂组显著减少。强化作用可使治疗过程中患者的吸烟行为持续存在，与安慰剂比较，本品亦显著降低了吸烟的强化作用。在无治疗的长期随访阶段，未评价伐尼克兰对吸烟的渴求程度、戒断症状及吸烟强化作用的影响。

第三项研究评价了后续的 12 周治疗对维持戒烟状态的益处。患者（n = 1，927）首先接受为期 12 周的开放治疗，每日 2 次，每次 1 mg。第 12 周结束时，停止吸烟的患者再经随机分组，或者继续服用本品每日 2 次，每次 1 mg，或者服用安慰剂治疗 12 周，总研究期为 52 周。

研究的主要终点为双盲治疗阶段第 13-24 周经一氧化碳检测证实的持续戒断率（CA）。关键次要终点为第 13-52 周的持续戒断率（CA）。

该研究显示，后续 12 周的伐尼克兰治疗（每次 1 mg，每日 2 次）有利于维持戒烟状态，与服用安慰剂相比有显著差异；本品较安慰剂的持续戒烟优势一直保持至第 52 周。主要结果汇总于下表：

目前黑人服用本品的临床经验有限，尚未确定本品在该人群中的疗效。

伐尼克兰的疗效和安全性在第 1 周至第 5 周之间灵活设定戒烟日的吸烟者中进行了评价。在这项为期 24 周的研究中，患者接受 12 周的治疗，随后进行 12 周的无治疗随访。第 9 周到第 12 周的 4 周持续戒烟率（4WCQR）伐尼克兰组和安慰剂组分别为 53.9% 和 19.4%（差异 = 34.5%，95% 可信区间：27.0%-42.0%）和从第 9 周到第 24 周的持续戒断（CA）伐尼克兰组和安慰剂组分别为 35.2% 和 12.7%（差异 = 22.5%，95% 可信区间：15.8%-29.1%）。患者如在 1-2 周内自己不愿或不能设定戒烟日，可先接受治疗并在 5 周内设定戒烟日。

在本品复治患者中的研究

在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为 494 名曾经尝试使用本品戒烟但或戒烟失败、或治疗后复吸的患者，在这些患者中对本品进行了评价。该试验排除那些在之前治疗中有不良事件疑虑的患者参与。按 1：1 的比例将患者随机分配到本品组（1 mg，每天两次）（n = 249）或安慰剂组（n = 245）接受 12 周的治疗，并在治疗后接受长达 40 周随访。本研究招募的患者在进入本研究的至少三个月之前曾尝试服用本品戒烟（总治疗持续时间至少为两周），且之后已吸烟至少四周。

经一氧化碳检测证实，本品治疗组与安慰剂组相比，第 9 周到第 12 周戒断率和第 9 周到第 52 周的戒断率较高。主要结果汇总于下表：

在一个 52 周、双盲、安慰剂对照的临床研究中，在不能或不愿意在四周内戒烟、但愿意在戒断前 12 周内逐渐减少吸烟量的 1510 例患者中对伐尼克兰进行了评价。患者被随机分配到伐尼克兰组（1 mg，每日两次）（n = 760）或安慰剂（n = 750）进行为期 24 周的治疗，并随访至 52 周。至前四周治疗结束，患者被指导至少减少 50% 的吸烟量，从第四周治疗到第八周再减少 50%，在 12 周达到完全戒断的目标。最初的 12 周减量阶段后，患者继续治疗 12 周。与安慰剂相比，本品治疗的患者有显著较高的持续戒断率。主要结果汇总如下表：

此项研究中本品的安全性与上市前研究一致。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，在患有稳定型心血管疾病（除高血压外）的患者中对伐尼克兰进行了评价，这些患者已于 2 个月前被确诊患有心血管疾病。患者被随机分配到伐尼克兰组（1 mg，每天两次）（n = 353）或安慰剂组（n = 350）进行为期 12 周的治疗，随后是 40 周的无治疗随访期。4 周持续戒烟率（CQR）分别为伐尼克兰组 47.3%，安慰剂组 14.3%；9-52 周的持续戒断率（CA）分别为伐尼克兰组 19.8%，安慰剂组 7.4%。

死亡和严重心血管事件由独立的盲态委员会进行裁定。在治疗期间（或治疗后 30 天内）每组频率 ≥ 1% 的裁定事件有：非致死性心肌梗死（伐尼克兰组 1.1%，安慰剂组 0.3%）和因心绞痛住院治疗（伐尼克兰组 0.6%，安慰剂组 1.1%）。在持续到 52 周的无治疗随访期，裁定的事件包括：需要冠状动脉血运重建（伐尼克兰组 2.0%，安慰剂组 0.6%），因心绞痛住院治疗（伐尼克兰组 1.7%，安慰剂组 1.1%），新确诊的周围血管疾病（PVD）或因周围血管疾病住院治疗（伐尼克兰组 1.4%，安慰剂组 0.6%）。一些需要冠状动脉血运重建的患者接受了非致死性心肌梗死的处理和心绞痛住院治疗。超过 52 周的研究中，伐尼克兰组 0.3% 的患者发生了心血管死亡，而安慰剂组为 0.6%。

针对具有和不具有精神疾病史的受试者的心血管安全性评估

一项在有和无精神疾病史的受试者中进行的研究（亲本研究；见【临床试验】）评估了伐尼克兰的心血管安全性，其非治疗扩展研究（心血管安全性评估研究）也进行了此评估，该扩展研究纳入了 6293 名完成亲本研究（N = 8058）受试者中的 4595 人，并随访这些受试者至第 52 周。在亲本研究中接受治疗的所有受试者中，根据弗雷明汉评估（Framingham Score）有 1749（21.7%）人具有中度心血管风险，644（8.0%）人具有高度心血管风险。

主要心血管终点是达到主要不良心血管事件（MACE）的时间。MACE 定义为治疗期间的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。死亡和心血管事件由独立的盲态委员会进行判定。

下表显示治疗期间、治疗期加 30 天以及至研究结束时所有治疗组的 MACE 发生率以及相比安慰剂的风险比。

在接受 12 周以内治疗及接受 1 年以内随访的吸烟者中，和安慰剂相比，伐尼克兰、安非他酮和 NRT 没有导致心血管不良反应事件风险升高，但由于总体事件数量相对较少，无法完全排除导致此风险升高的可能性。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，酒石酸伐尼克兰（1 mg，每天两次）对轻、中度慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性已经得到证实。在 52 周的研究周期中，患者接受 12 周的治疗，随后是一段 40 周的无治疗随访期。该研究的主要研究终点是经 CO 检测证实的第 9 周到第 12 周的 4 周持续戒烟率（4WCQR），另一个关键的次要研究终点是从第 9 周到第 52 周的持续戒断（CA）。酒石酸伐尼克兰的安全性（包括肺部的安全性）与已有的正常人群中进行的临床研究的安全性是一致的。4 周持续戒烟率（第 9 周到第 12 周）和持续戒断（第 9 周到第 52 周）的结果见下表：

伐尼克兰的疗效在一项安慰剂对照的随机试验中得到了确证，该项试验研究对象共纳入 525 名过去两年曾患重度抑郁症的患者或者当前正在接受稳定的抑郁症治疗的受试者。该群体的戒烟率与已报道的一般群体的戒烟率接近。在第 9-12 周，伐尼克兰治疗组的持续戒烟率为 35.9%，而安慰剂组则为 15.6%（比值比 3.35（95%CI2.16-5.21））。在第 9-52 周，两组的持续戒烟率分别为 20.3% 和 10.4%（比值比 2.36（95%CI1.40-3.98））。伐尼克兰组受试者十分常见（ ≥ 10%）的不良事件为恶心（27.0%，安慰剂组为 10.4%）、头痛（16.8%，11.2%）、梦境异常（11.3%，8.2%）、失眠（10.9%，4.8%）和易激惹（10.9%，8.2%）。精神病量表结果显示伐尼克兰组和安慰剂组之间无差异，而且在研究期间两组均没有出现抑郁症整体恶化或其他精神病症状。

在 128 名患有稳定的精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病并接受安定药物治疗的患者中进行了一项评价伐尼克兰安全性和耐受性的双盲临床研究。患者以 2：1 的比例随机分配到伐尼克兰组（每次 1 mg，每日 2 次）或安慰剂组接受为期 12 周的治疗，随后是 12 周的无治疗随访期。伐尼克兰组中患者十分常见的不良事件为：恶心（23.8%，安慰剂组 14.0%）、头痛（10.7%，安慰剂组 18.6%）和呕吐（10.7%，安慰剂组 9.3%）。在报告的神经不良事件中，在两组报告均 ≥ 5% 的唯一的事件是失眠，伐尼克兰组的比率高于安慰剂组（伐尼克兰组 9.5%，安慰剂组 4.7%）。

总体而言，两组经精神量表测量后，没有出现精神分裂症的恶化，也没有出现外锥体束征的整体变化。与安慰剂组比较，在入组之前（病史）和药物治疗结束之后（在最后一次给药后的第 33 天至 85 天），伐尼克兰组报告的自杀意念或行为的患者比例较高。在药物治疗阶段，伐尼克兰组和安慰剂组的患者自杀相关事件的发生率相似（伐尼克兰组 11%，安慰剂组 9.3%）。在伐尼克兰组，药物治疗期间和治疗后无治疗期发生自杀相关事件的患者比例没有变化；在安慰剂组，发生自杀相关事件的患者比例在治疗后的无治疗期出现降低。虽然没有出现自杀，但是伐尼克兰组治疗的一名患者企图自杀，该患者的病史中出现过数次类似的行为。该单一的戒烟临床研究数据有限，不足以证实精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病患者的安全性。

在一项针对有精神疾病史的受试者（精神疾病组，N = 4074）和没有精神疾病史的受试者（非精神疾病组，N = 3984）的随机、双盲、活性和安慰剂对照研究中评估伐尼克兰。受试者年龄介于 18-75 岁，每天吸烟 10 支或以上，按 1：1：1：1 的比例随机分配到伐尼克兰 1 mg，每日 2 次组、安非他酮缓释片 150 mg，每日 2 次组，采用剂量递减方式的尼古丁替代疗法贴片（NRT）21 mg/天组或安慰剂组治疗 12 周，之后是 12 周的治疗后随访。

主要安全性终点为以下一系列复合精神神经（NPS）不良事件：严重的焦虑、抑郁、感觉异常或敌意事件，和/或中度或重度的激越、攻击性、妄想、幻觉、杀人意念、躁狂、惊恐、偏执、精神病、自杀意念、自杀行为或完成自杀事件。

下表显示了非精神疾病组中，按治疗组分类的复合 NPS 不良事件主要终点比率和相比安慰剂组的风险差（RD）（95%CI）。

此外，此表显示了严重复合 NPS 不良事件终点的子集：

所有治疗组中复合终点的事件率都很低，且相比安慰剂组，各个活性治疗组的复合终点的事件率均类似或更低。相比安慰剂组，在非精神疾病组中使用伐尼克兰、安非他酮和 NRT 并未引起复合主要终点中 NPS 不良事件发生风险显著升高（95%CI 低于或包括零）。

治疗期间和非治疗的随访期间，基于哥伦比亚自杀严重程度量表（C-SSRS），在伐尼克兰组和安慰剂组出现自杀意念和/或行为的受试者百分比相似，如下表所示：

有一例完成自杀病例，出现在非精神疾病组采用安慰剂治疗的受试者接受治疗期间。下表显示了精神疾病组中，按治疗组分类的复合 NPS 不良事件主要终点比率和相比安慰剂组的风险差（RD）（95%CI）。同时还显示该终点的个别事件。

此外，此表显示了严重复合 NPS AE 终点的子集：

与非精神疾病组相比，精神疾病组中各个治疗组患者报告的事件更多，且相较于安慰剂组，各个活性治疗组在复合终点的事件发生率均较高。但是，相比安慰剂组，在精神疾病组中使用伐尼克兰、安非他酮和 NRT 并未引起复合主要终点中 NPS 不良事件发生风险显著升高（95%CI 包括零）。

治疗期间和非治疗的随访期间，基于哥伦比亚自杀严重程度量表（C-SSRS），在精神疾病组的伐尼克兰组和安慰剂组中出现自杀意念和/或行为的受试者百分比相似，如下表所示：

在精神疾病组中没有自杀完成的报告。

本研究中使用伐尼克兰治疗的受试者最常报告的不良事件与在上市前研究中观察到的相似。

在这两组中，使用伐尼克兰治疗的受试者相较使用安非他酮、NRT 贴片和安慰剂治疗的受试者，经一氧化碳检测证实的第 9 周至第 12 周戒断率和第 9 周至第 24 周戒断率显示出统计学优势（见下表所示）。

主要疗效结果汇总于下表：

通过临床试验数据分析，没有证据显示与安慰剂相比伐尼克兰可增加严重精神神经事件的风险。此外，与使用 NRT 或安非他酮的患者相比，独立的观察性研究也不支持使用伐尼克兰的患者的严重精神神经事件风险的增加。

因不良事件中止治疗患者的比例，伐尼克兰组为 11.4%，安慰剂组为 9.7%。在这些患者中，伐尼克兰组常见不良事件的治疗中止比例为：恶心（2.7%，安慰剂组 0.6%）、头痛（0.6%，安慰剂组 1.0%）、失眠（1.3%，安慰剂组 1.2%）及梦境异常（0.2%，安慰剂组 0.2%）。

一项基于人群的队列研究将子宫内暴露于伐尼克兰的婴儿（N = 335）与妊娠期吸烟的母亲所生婴儿（N = 78，412）及不吸烟的母亲所生婴儿（N = 806，438）进行比较。该研究中，相比妊娠期吸烟的母亲所生婴儿，子宫内暴露于伐尼克兰的婴儿具有较低的先天畸形（3.6% 对比 4.3%）、死产（0.3% 对比 0.5%）、早产（7.5% 对比 7.9%）、小于胎龄（12.5% 对比 17.1%）和胎膜早破（3.6% 对比 5.4%）的发生率。

在一项由中国、新加坡和泰国共 15 个中心参加的临床试验中，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计比较了本品与安慰剂的戒烟效果及安全性。研究周期共 24 周，包括 12 周的治疗阶段和 12 周的无治疗随访阶段。大约有 330 例受试者按 1：1 的比例随机接受伐尼克兰或安慰剂治疗（1 周的剂量递增后，每次 1 mg，每日 2 次，服用 11 周）。在第 12 周访视时，停止服药，进入无治疗随访阶段至第 24 周。

研究的主要终点：经 CO 检测证实的第 9-12 周（包括第 12 周）的 4 周持续戒烟率（CQR）。两个关键的次要疗效终点：从第 9 周到第 24 周的持续戒断率（CA）；从第 9 周到第 24 周的长期戒烟率（LTQR）。其它次要疗效终点：第 12 周和第 24 周的 7 天时点戒烟率，第 24 周的 4 周时点戒烟率。

疗效结果：主要疗效终点经 CO 测量证实的 4 周持续戒烟率，伐尼克兰治疗组（50.3%）显著高于安慰剂组（31.6%）（p = 0.0003）。关键次要疗效指标第 9-24 周持续戒断（CA）和第 24 周长期戒烟率（LTQR）以及其它次要疗效指标在伐尼克兰组和安慰剂组之间的差异均有统计学意义。见下表：

伐尼克兰 Ames 试验、哺乳动物 CHO/HGPRT 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

在生育力和早期胚胎发育试验中，雄性大鼠与雌性大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 15 mg/kg/天（根据 AUC，雄性大鼠与雌性大鼠分别相当于人最大推荐剂量 1 mg 每日 2 次日暴露量的 67 倍与 36 倍）时未见生育力损害。在胚胎—胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家兔于器官形成期经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量分别达 15 与 30 mg/kg/天（根据 AUC，分别相当于人最大推荐剂量 1 mg 每日 2 次日暴露量的 36 倍与 50 倍）未见致畸作用。妊娠家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 30 mg/kg/天可见胎仔重量减轻；剂量为 10 mg/kg/天（根据 AUC 相当于人最大推荐剂量 1 mg 每日 2 次日暴露量的 23 倍）时未见该现象。

在围产期毒性试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 15 mg/kg/天可见子代生育力降低，听觉惊吓反应增强。剂量为 3 mg/kg/天（根据 AUC，相当于人最大推荐剂量 1 mg 每日 2 次日暴露量的 9 倍）时未见改变。

CD-1 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达 20 mg/kg/天（根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 47 倍）连续 2 年，未见肿瘤发生率增加。

SD 大鼠经口给予伐尼克兰剂量为 1、5、15 mg/kg/天连续 2 年。在雄性大鼠（n = 65 只/性别/剂量组）中，可见中、高剂量组冬眠瘤发生率增加（中剂量 5 mg/kg/天根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 23 倍，1 例；高剂量 15 mg/kg/天根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 67 倍，2 例）。尚未确立该发现与人体的临床相关性。雌性大鼠未见肿瘤发生率增加。