注射用盐酸曲拉西利（先声药业）

300 mg（按 C₂₄H₃₀N₈O 计）。

下列有临床意义的不良反应将在此说明书的其它部分中描述：

● 注射部位反应，包括静脉炎及血栓性静脉炎（参见【注意事项】）；

● 急性药物超敏反应（参见【注意事项】）；

● 间质性肺疾病/肺部炎症（参见【注意事项】）。

临床试验结果

由于临床试验是在不同情况下进行的，因此一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验的不良反应发生率直接比较，也不能预测这种药物在临床实践中的不良反应发生率。

在 3 项境外研究和 1 项中国研究中评估了曲拉西利的安全性（请参见【临床试验】）。化疗当日，患者于化疗前经 30 分钟静脉滴注曲拉西利 240 mg/m²。在本章节中描述的数据反映了在 3 项随机、双盲、安慰剂对照的试验中接受治疗的 240 例广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者以及中国 1 项随机、双盲、安慰剂对照试验中接受治疗的 83 例 ES-SCLC 患者的安全性数据。

整合安全性分析

境外研究安全性结果

在表 3 中列出的不良反应概要是来自境外 3 项广泛期小细胞肺癌研究的汇总的安全性结果。包括在合并集中的患者是接受至少 1 剂曲拉西利（122 例）或安慰剂（118 例）的随机分组患者。

71% 的接受曲拉西利治疗的患者以及 78% 的接受安慰剂治疗的患者完成了至少 4 个治疗周期。接受曲拉西利和安慰剂治疗的患者，中位治疗持续时间相同（4 个周期）。

在接受曲拉西利治疗的患者中，有 30% 出现严重的不良反应。在接受曲拉西利治疗的患者中，超过 3% 的患者报告的严重不良反应包括：呼吸衰竭、出血和血栓形成。

在接受曲拉西利治疗的患者中，有 9% 因不良反应而永久停药。导致接受曲拉西利治疗的患者永久终止任何研究治疗的不良反应包括：感染性肺炎（2%）、乏力（2%）、注射部位反应、血小板减少症、脑血管意外、缺血性中风、输液相关反应、呼吸衰竭和肌炎（每一种均 < 1%）。

曲拉西利治疗组中有 5% 的患者出现致命性不良反应，包括：感染性肺炎（2%）、呼吸衰竭（2%）、急性呼吸衰竭（<1%）、咯血（<1%）和脑血管意外（<1%）。

在接受曲拉西利治疗的患者中，有 4.1% 因不良反应而中断输液。

常见不良反应：

最常见的不良反应（ ≥ 10%）包括：疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、头痛和感染性肺炎。在接受曲拉西利治疗的患者中，最常报道的 ≥ 3 级不良反应（ ≥ 5%）发生率，与接受安慰剂治疗的患者相同或更高的是低磷血症。

如表 3 列出了曲拉西利治疗组中发生率不低于 5% 且比安慰剂组患者高至少 2% 的不良反应。 

接受曲拉西利和安慰剂治疗的患者发生的 3/4 级血液学不良反应包括：中性粒细胞减少症（分别是 32% 和 69%）、发热性中性粒细胞减少症（分别是 3% 和 9%）、贫血（分别是 16% 和 34%）、血小板减少症（分别是 18% 和 33%）、白细胞减少症（分别是 4% 和 17%）。

偶见不良反应

接受曲拉西利和安慰剂治疗的患者发生的偶见 3/4 级血液学不良反应包括淋巴细胞减少症（分别是 < 1% 和 < 1%）。

中国研究安全性结果

在表 4 中列出的不良反应概要是来自中国 1 项厂泛期小细胞肺癌研究的安全性结果，包括接受至少 1 剂曲拉西利（41 例）或安慰剂（42 例）的随机分组共 83 例患者。本研究中接受曲拉西利组和安慰剂组治疗患者的中位治疗持续时间分别为 126.0 天和 112.5 天，曲拉西利组和安慰剂组中位治疗周期数分别为 6 和 5 个周期。

在接受曲拉西利治疗的患者中，未报告有与曲拉西利相关的严重不良反应（包括导致死亡的不良反应）：未报告有因曲拉西利而导致永久停药不良反应。

常见的不良反应：

最常见的不良反应（ ≥ 10%）包括：γ-谷氨酰转移酶升高、高甘油三酯血症、发热、血碱性磷酸酶升高、体重降低、低钙血症和高尿酸血症。在接受曲拉西利治疗的患者中，最常报道的 ≥ 3 级不良反应，与接受安慰剂治疗的患者相同或更高的是高甘油三酯血症（4.9%vs2.4%）和低钙血症（2.4%vs2.4%）。

在表 4 列出了曲拉西利治疗组中发生率不低于 5% 且比安慰剂组患者高至少 2% 的不良反应。

接受曲拉西利和安慰剂治疗的患者发生的 3/4 级血液学不良反应包括：中性粒细胞计数降低（分别是 51.2% 和 83.3%）、贫血（分别是 14.6% 和 28.6%）、发热性中性粒细胞减少（分别是 2.4% 和 16.7%），淋巴细胞计数降低（分别是 7.3% 和 7.1%），以及血小板计数降低（分别是 29.3% 和 28.6%）。

偶见不良反应

接受曲拉西利和安慰剂治疗的患者无偶见（<1%）的 3/4 级血液学不良反应。

该产品禁用于对曲拉西利有严重超敏反应的患者，包括速发严重过敏反应（参见【注意事项】） 

曲拉西利是 CDK4/6 的短暂性抑制剂。骨髓中造血干细胞和祖细胞（HSPC）产生循环中性粒细胞、红细胞和血小板。HSPC 的增殖依赖于 CDK4/6 的活性。

【临床药理】

作用机制

曲拉西利是选择性细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）的一过性抑制剂。骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSPC）产生循环中性粒细胞、红细胞和血小板。HSPC 的增殖依赖于 CDK4/6 的活性。在化疗前经过静脉滴注给药。曲拉西利可通过短暂的阻滞骨髓中造血干细胞和祖细胞于细胞周期的 G1 期，从而保护骨髓细胞免受细胞毒性化疗的损害。

药效学

骨髓

在健康受试者中单剂量滴注 96 mg/m²或 192 mg/m²曲拉西利（分别为推荐剂量的 0.4 或 0.8 倍），曲拉西利表现出对 CD45 + /CD3 + 淋巴细胞增殖的剂量依赖性抑制。

在健康受试者中单剂量滴注 192 mg/m²曲拉西利（为推荐剂量的 0.8 倍），32 小时内增加骨髓祖细胞亚群（造血干细胞/多能祖细胞、寡能祖细胞、单核细胞系、粒细胞系、红系和巨核细胞系）G1 期阻滞的细胞百分比。32 小时后随着骨髓祖细胞亚群增殖恢复可观察到骨髓逐渐恢复。因此，曲拉西利对造血干细胞的短暂性 G1 期阻滞有助于骨髓保护作用。

心脏电生理学

曲拉西利与 QTc 间期的延迟性增加相关且呈剂量依赖性。QT 间期延长的潜在机制尚不明确。在临床剂量 240 mg/m²下，曲拉西利对 QTc 没有临床影响（即>10ms）。在较高剂量下观察到 QTc 延长。

在曲拉西利 200 mg/m²至 700 mg/m²的剂量范围内（批准剂量的 0.83-2.9 倍），最大血药浓度（Cmax）成比例增加，而总血浆暴露量（AUC_0-last）的增加幅度略大于剂量增加比例。重复给药后曲拉西利在体内无蓄积。

分布

在体外，浓度范围为 0.7-3.0μg/mL 时，曲拉西利与人血浆蛋白的结合率为中等水平（69.0% 至 69.6%）。浓度范围为 0.5 ug/mL-50Pg/mL 时，曲拉西利的全血/血浆比率在 1.21 至 1.53 之间。稳态分布容积为 1130L。

消除

曲拉西利的平均终末半衰期约为 14 小时。清除率估算为 158L/hr。

代谢

曲拉西利代谢广泛。静脉注射后，曲拉西利是血浆中主要的循环化合物，占血浆总放射性的 50%。

排泄

单次给药放射性标记的曲拉西利 192 mg/m²（已批准推荐剂量的 0.8 倍）后，在粪便中大约回收了总给药量的 79.1%（原型为 7%），在尿液中回收了 14%（原型为 2%）。曲拉西利主要通过粪便途径消除，通过肾脏消除的比例很低。

特殊人群

在不同的年龄（范围：19-80 岁）、性别、种族、轻至中度肾功能不全（估算的肾小球滤过率（eGFR）为 30-89 mL/min/1.73m²）或轻度肝功能不全（总胆红素 ≤ ULN，且 AST>ULN：或总胆红素>1.0-1.5 × ULN，不考虑 AST 水平）人群中，未发现曲拉西利的药代动力学具有显著性临床意义的差异。尚未研究严重肾功能不全（<30 mL/min/1.73m²），终末期肾脏疾病或透析，或中度/重度肝功能不全（总胆红素>

1.5 × ULN，AST 任意值）对曲拉西利药代动力学的影响。

中国人群

在一项在中国广泛期小细胞肺癌患者中开展的，包含开放标签的单臂安全性导入和药代动力学评价部分，以及随机双盲、安慰剂对照部分的多中心 III 期临床试验（TRACES）中，药代动力学分析结果显示：在曲拉西利 240 mg/m²给药剂量下，中国 ES-SCLC 患者中重复给药后曲拉西利在体内无蓄积，稳态药代动力学参数均值（C_max：776-893 ng/mL，AUC_0-t：2364-2493 h·ng/mL，AUC_0-∞：2675-2878 h·ng/mL 和 CL：176-177L/h）与相同剂量组境外患者相比，未发现具有显著性临床意义的差异，群体药代动力学分析，模型协变量考察结果也显示种族对药代动力学参数无显著影响。同时，与境外数据的群体药代动力学分析结果相比，未发现新的协变量，提示无需进行给药剂量的调整，非中国患者的推荐使用剂量（240 mg/m²）也适用于中国 ES-SCLC 患者。

药物相互作用研究

临床研究

细胞色素 P450（CYP）酶：与伊曲康唑（强效 CYP3A 抑制剂）或利福平（强效 CYP3A 诱导剂）合并使用时，曲拉西利的药代动力学没有出现具有显著性临床意义的差异。咪达唑仑（CYP3A 底物）与曲拉西利合用时，其药代动力学没有出现有显著性临床意义的差异。

转运体：与曲拉西利合用，会使二甲双胍（OCT2、MATE1 和 MATE-2K 底物）的 AUCinf 和 Cmax 分别增加约 65% 和 81%，肾脏清除率降低 37%。与曲拉西利合用，拓扑替康（MATE1 和 MATE-2K 底物）的药代动力学没有出现具有显著性临床意义的差异。

体外研究

CYP 酶：曲拉西利不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 活性。曲拉西利是 CYP1A2 的诱导剂，不是 CYP2B6 和 CYP3A4 的诱导剂。

转运体：曲拉西利对 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）、OATP1B3、OAT1 或 0AT3 均无抑制作用。曲拉西利是 BCRP 和 P-gp 的底物，但不是胆汁酸盐外排泵（BSEP）、MATE1、MATE-2K 或 OCT 的底物。

在 2 项随机、双盲、安慰剂对照研究中，证实了曲拉西利对既往未接受过系统治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在接受铂类 + 依托泊苷治疗时的骨髓保护疗效。

患者在第 1 周期的给药中，2 项研究均禁止使用一级预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和促红细胞生成剂（ESA）。根据临床指征，从第 2 周期开始充许使用 ESA 和预防性使用 G-CSF。根据临床指征，在研究过程中随时允许使用治疗性 G-CSF、RBC 和血小板输注。

研究 1：在接受依托泊苷、卡铂和阿替利珠单抗（E/P/A）之前使用曲拉西利

新确诊的既往未接受过化疗 ES-SCLC 患者

研究 1（G1T28-05）是一项在新确诊的既往未接受过化疗 ES-SCLC 患者中评估依托泊苷、卡铂和阿替利珠单抗（E/P/A）治疗前给予曲拉西利或安慰剂的随机（1：1）、双盲、安慰剂对照研究。

共有 107 例患者在 E/P/A 给药前随机接受曲拉西利（n = 54）或安慰剂（n = 53）治疗：并根据美国东部肿瘤协作组（EC0 G）体能状态（0-1vs2）和是否存在脑转移进行分层。在 21 天的治疗周期的第 1 天给予卡铂（AUC 5）和阿替利珠单抗（1200 mg），并在 1、2 和 3 天给予依托泊苷（100 mg/m²）和曲拉西利（240 mg/m²）或安慰剂，最多治疗 4 个周期（诱导期）。诱导期后，在 21 天的治疗周期的第 1 天继续阿替利珠单抗（1200 mg）单药维持治疗，并持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。维持期间不接受曲拉西利治疗。

研究表明，与安慰剂组相比，接受曲拉西利治疗的患者，第 1 周期重度中性粒细胞减少症（DSN）的持续时间显著缩短（0 天 vs 4 天）且具有统计学意义，出现重度中性粒细胞减少症（SN）的患者比例降低（2% vs 49%）（表 6）。曲拉西利组有 19% 的患者发生了 3 级或 4 级血红蛋白降低，安慰剂组的发生率为 28%（校正相对风险为 0.663[95%CI：0.336，1.310]）。曲拉西利组患者的随时间推移的 RBC 输注率为 1.7/100 周，安慰剂组为 2.6/100 周（校正相对风险无法估计）。6% 的曲拉西利组患者接受了促红细胞生成剂（ESA）治疗，而在安慰剂组患者的发生率为 11%（校正相对风险为 0.529[95%CI：0.145，1.927]）。

研究 2：在接受依托泊苷和卡铂（E/P）之前使用曲拉西利

新确诊的既往未接受过化疗 ES-SCLC 患者

研究 2（G1T28-02）是一项在新确诊的既往未接受过化疗的 ES-SCLC 患者中评价依托泊苷和卡铂（E/P）治疗前给予曲拉西利或安慰剂的随机（1：1）、双盲、安慰剂对照研究。总计 77 例患者随机分配至曲拉西利组（n = 39）或安慰剂组（n = 38），并根据 EC0 G 体能状态分层（0-1 vs 2）。在 21 天的治疗周期的第 1 天给予卡铂（AUC5），并在第 1、2 和 3 天给予依托泊苷（100 mg/m²）和曲拉西利（240 mg/m²）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究表明，与安慰剂相比，接受曲拉西利治疗的患者，第 1 周期 DSN 缩短（0 vs 3 天），出现 SN 的患者比例降低（5.1% vs 42.1%）。曲拉西利组有 10% 的患者发生 3 级或 4 级血红蛋白降低，安慰剂组的患者发生率为 18%。曲拉西利组患者的随时间推移的 RBO 输注率为 0.5/100 周，安慰剂组为 1.9/100 周。曲拉西利组有 3% 的患者接受过 ESA 治疗，安慰剂组的患者为 5%。

遗传毒性

曲拉西利细菌回复突变试验（Ames）、体外人原代成纤维细胞组蛋白 H2AX 磷酸化试验结果均为阴性。曲拉西利可导致体外人淋巴细胞微核形成率增加。尚未开展曲拉西利体内致突变性试验。

生殖毒性

尚未开展曲拉西利的生育力毒性试验。雌性大鼠和犬给予曲拉西利，在临床相关暴露水平，可导致卵巢和子宫的平均重量降低，停药 2 周后可恢复。

致癌性

尚未开展曲拉西利的致癌性试验。