达伯乐（己二酸他雷替尼胶囊）

Taletrectinib Adipate Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2024年12月17日|修改日期：2024年12月25日

成份

本品活性成份为己二酸他雷替尼。

化学名称：3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单己二酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₄FN₅O·C₆H₁₀O₄

分子量：551.61

辅料：甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素空心胶囊（I）。

规格

0.2 g（按 C₂₃H₂₄FN₅O 计）

适应症

本品适用于 ROS1...登录

用法用量

患者选择采用经验证的...登录

儿童用药

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述：

·肝脏毒性（参见【注意事项】和本部分“特定药物不良反应描述”章节）

·心电图 QT 间期延长（参见【注意事项】和本部分“特定药物不良反应描述”章节）

·胃肠道反应（参见本部分“特定药物不良反应描述”章节）

安全性特征总结

共 355 例实体瘤患者（包括 308 例 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者）接受本品治疗，其中<0.6 g 每日一次 24 例，0.6 g 每日一次 296 例，>0.6 g 每日一次 35 例，中位药物暴露时间为 7.6 个月。

在 355 例患者中，发生的最常见不良反应（ ≥ 20%）为转氨酶升高（AST 升高或 ALT 升高）、腹泻、呕吐、恶心和贫血。最常见的严重不良反应为肺部感染（4.5%）。

因不良反应永久停药的患者有 2.3%。因不良反应减量和暂停用药的患者分别有 20.6% 和 29.6%。

表 3 和表 4 呈现接受本品治疗的 355 例患者发生的不良反应和实验室检查值异常。

特定药物不良反应描述

肝脏毒性

在 355 例接受本品治疗的患者中，有 67.6% 的患者发生 AST/ALT 升高，大部分是轻度或中度（严重程度 1 或 2 级）并具有一过性，3 级及以上发生率 11.8%。中位发生时间 0.5 个月，中位持续时间 2.8 个月。2 例（0.6%）患者因 AST/ALT 升高永久停药。

18.9% 的患者发生血胆红素升高，大部分是轻度或中度（严重程度 1 或 2 级）并具有一过性，3 级及以上发生率 1.7%。中位发生时间 2.3 个月，中位持续时间 1.3 个月。1 例（0.3%）患者因血胆红素升高永久停药。

1 例（0.3%）患者报告了药物诱导的肝损伤不良反应，减量后患者恢复正常。2 例（0.6%）患者出现了 ≥ 3 × ULN 的 ALT/AST 升高合并 ≥ 2 × ULN 的总胆红素升高而碱性磷酸酶正常，停用本品后患者均恢复正常。2 例（0.6%）（存在疾病进展等混杂因素）患者报告了结局为死亡的肝脏事件。

应根据【用法用量】和【注意事项】的建议，对患者进行肝功能检测和管理。

心电图 QT 间期延长

在 355 例接受本品治疗的患者中，11 例（3.1%）患者发生了 3 级心电图 QT 间期延长的不良反应，没有患者发生 4 级或以上的心电图 QT 间期延长（参见【注意事项】）。中位发生时间 0.5 个月。绝大多数的患者可以自行恢复或暂停用药后恢复。

有 39 例（11.0%）患者在开始本品治疗后发生 QTcF 相比基线增加 ≥ 60ms，8 例（2.3%）患者在开始本品治疗后发生过 QTcF 增加到 ≥ 500ms。

胃肠道反应

胃肠道反应是在接受本品治疗的患者中比较常见的不良反应。最常见的胃肠道不良反应包括腹泻（60.0%），恶心（44.5%）和呕吐（43.9%）；大部分的胃肠道反应是轻度和中度（严重程度 1 或 2 级）并可控的。中位发生时间 0.03 个月，中位持续时间 0.9 个月。绝大多数的患者经对症治疗、减量或暂停用药后恢复。

禁忌

已知对本品或任何辅料过敏的患者，禁用本品。

注意事项

肝脏毒性如患者在服用...登录

药理作用

他雷替尼为原癌基因（ROS1）和神经营养性酪氨酸受体激酶融合基因（NTRK1/2/3）的酪氨酸激酶抑制剂，IC₅₀值为 0.207-2.276nM。细胞水平研究显示，他雷替尼对携带 ROS1 和 NTRK 融合基因的多种细胞以及突变型细胞（包括克唑替尼耐药的 L1951R、L2026M、G2032R 和 D2033N 突变型）的增殖具有抑制作用。裸鼠皮下移植瘤模型中，他雷替尼可抑制表达 ROS1 和 NTRK 融合基因的肿瘤生长，在 ROS1 阳性的颅内移植瘤模型中，他雷替尼可延长荷瘤小鼠的生存期。

【临床药理】

作用机制

本品属于酪氨酸激酶抑制剂，对原癌基因酪氨酸受体激酶 ROS1 以及神经营养酪氨酸受体激酶 NTRK1、NTRK2、NTRK3 有明显的抑制作用，从而抑制因下游信号通路过度激活而导致的不受控制的细胞增殖，最终发挥抗肿瘤作用。本品能够穿过血脑屏障，具有中枢神经系统靶向抑制活性。

药效学

尚无本品药效生物标志物的研究。

心脏电生理

本品在临床拟定的 0.6 g 每日一次给药方案下，有引起 QT 间期延长的可能。基于临床研究结果建立的 C-QTc 模型分析显示，本品在推荐剂量下，预测 QT 间期（QTcF）相对于基线的变化均值为 14.5ms（单侧 95%CI 的上限为 16.6ms）；个体值校正的 QT 间期（QTcI）相对于基线的变化均值为 13.7ms（单侧 95%CI 的上限为 15.8ms）。

遗传药理学

尚无本品的遗传药理学相关数据。

药代动力学

在 ROS1 阳性实体瘤患者、ROS1 阳性 NSCLC 患者和健康受试者中，本品在 50-1200 mg 剂量范围内，血浆暴露量[血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）]基本随剂量等比例增加。本品 0.6 g 每日一次连续给药后约 2 周达到稳态，稳态下基于 AUC 的蓄积指数约为 3.35。

吸收

ROS1 阳性实体瘤患者或 ROS1 阳性 NSCLC 患者空腹口服本品 0.6 g 后，血浆药物浓度中位达峰时间（T_max）约为 2-6 小时。

在健康受试者中，与空腹给药相比，高脂餐后给药使本品的 C_max、AUC_last、AUC_inf分别增加了 47.3%、53.8%、49.2%，表明与食物同服会使他雷替尼的体内暴露量增加。

分布

本品的血浆蛋白结合率与浓度相关，在 100-10000 ng/mL 范围内，本品的血浆蛋白结合率为 96.5%-92.6%。

群体药代动力学分析显示，患者单次口服本品后，分布容积（V_z/F）约为 6560L，提示本品在人体内组织分布广泛。

代谢

CYP3A 是他雷替尼的主要代谢酶（CYP3A4 占主要，CYP3A5 为次要），CYP2C8 是本品的次要代谢酶。循环系统中的主要代谢产物为两种硫酸盐结合物（N-脱烷基化、O-脱烷基化他雷替尼硫酸盐结合物，N-脱烷基化、O-脱烷基化他雷替尼 N-乙酰化硫酸盐结合物），均为二相代谢产物。

清除

基于群体药代动力学分析，患者单次口服他雷替尼后，表观清除率（CL/F）约为 47.8L/h，本品的清除半衰期约为 93.9 小时。

健康受试者单次口服[¹⁴C]标记的他雷替尼后，75.1% 的放射性经粪便排泄（原形占比 15.3%），11.1% 的放射性经尿液排泄（原形占比 2.88%），肝脏清除为本品的主要清除途径。

特殊人群中的药代动力学

在患者中，未观察到他雷替尼的药代动力学在年龄、性别或体重方面存在临床显著性差异。

肝功能不全

肝脏为他雷替尼的主要代谢途径。群体药代动力学数据表明，他雷替尼在轻度肝功能不全患者（总胆红素 ≤ ULN 且 AST>ULN，或者总胆红素>1 至 1.5 × ULN）与肝功能正常患者（总胆红素 ≤ ULN 且 AST ≤ ULN）中的药代动力学无临床显著性差异。中度及重度肝功能不全对本品药代动力学的影响尚不明确。

肾功能不全

肾脏为他雷替尼的次要代谢途径，经尿液排泄的他雷替尼原形及其代谢产物占比约为 11.1%。基于群体药代动力学数据，本品在轻度和中度肾功能不全患者（轻度肾功能不全为 60 mL/min ≤ 肌酐清除率<90 mL/min，中度肾功能不全为 30 mL/min ≤ 肌酐清除率<60 mL/min）与肾功能正常患者（肌酐清除率 ≥ 90 mL/min）中的药代动力学无临床显著性差异。重度肾功能不全对本品药代动力学的影响尚不明确。

临床试验

中国关键临床试验（AB-106-C203）

AB-106-C203 研究是一项在中国进行的评估本品治疗 ROS1 融合阳性的 NSCLC 患者的安全性和有效性的 II 期临床研究。研究纳入 173 例成人患者，分别为 106 例未经 ROS1-TKI 治疗和 67 例既往接受过 ROS1-TKI（克唑替尼）治疗后疾病进展的 ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。患者接受他雷替尼 0.6 g 每日一次给药，每 3 周为一疗程。主要有效性终点是独立影像评估委员会（IRC）根据 RECIST1.1 评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括：IRC 评估的缓解持续时间（DOR）、至肿瘤缓解时间（TTR）、无疾病进展生存期（PFS）；IRC 评估的颅内客观缓解率（IC-ORR）、颅内缓解持续时间（IC-DOR）；总生存期（OS）。

经 ROS1-TKI 治疗失败的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC

有效性可评价人群共包含 65 例经组织学确认为 ROS1 阳性、接受本品治疗的 NSCLC 患者，这些患者既往接受过 ROS1 抑制剂治疗，基线时经研究者评估存在可测量的病灶。在入组研究前，患者均有提供由有资质实验室检测的 ROS1 融合基因阳性的病理性诊断书面报告。

有效性可评价人群的基线人口统计学和疾病特征为：40.0% 男性，中位年龄 51 岁（范围：31-77 岁），59.6% 从不吸烟。基线东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0、1 的患者分别占 29.2%、70.8%。93.8% 为腺癌，4.6% 为鳞状细胞癌。96.9% 有转移病灶，其中 44.6% 有脑转移。3.1% 的患者肿瘤为局部晚期。所有患者既往都接受过克唑替尼治疗，33.8% 既往因晚期疾病接受过全身化疗，1.5% 既往因晚期疾病接受过免疫治疗。中位随访时间为 16.1 个月。

经 ROS1-TKI 治疗失败队列患者的有效性结果总结参见表 5。

12 例患者具有 ROS1^G2032R耐药突变，有 8 例达到肿瘤缓解（8 例 PR）；22 例既往接受过全身化疗患者的 ORR 为 45.5%（95%CI：24.4，67.8）。

颅内缓解

在 65 例经 ROS1-TKI 治疗失败 ROS1 阳性 NSCLC 患者中，28 例患者经 IRC 评估基线时存在 CNS 转移，其中 15 例 CNS 病灶可测量。这 15 例患者中，有 11 例达到颅内（IC）肿瘤缓解（11 例 PR），IC-ORR 为 73.3%（95%CI：44.9，92.2）。

未经 ROS1-TKI 治疗的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC

有效性可评价人群共包含 106 例经组织学确认为 ROS1 阳性、接受本品治疗的晚期 NSCLC 患者，这些患者既往均未接受过 ROS1 抑制剂治疗，基线时经研究者评估存在可测量的病灶。在入组研究前，患者均有提供由有资质实验室检测的 ROS1 融合基因阳性的病理性诊断书面报告。

有效性可评价人群的基线人口统计学和疾病特征为：44.3% 男性，中位年龄 56 岁（范围：36-78 岁），73.6% 从不吸烟。基线 ECOG 体能状态评分为 0、1 的患者分别占 18.9%、81.1%。96.2% 为腺癌，2.8% 为腺鳞癌。91.5% 有转移病灶，其中 15.1% 有脑转移。8.5% 的患者肿瘤为局部晚期。20.8% 既往因晚期疾病接受过全身化疗。中位随访时间为 23.5 个月。

未经 ROS1-TKI 治疗队列患者的有效性结果总结参见表 6。

22 例（20.8%）既往因晚期疾病接受过全身化疗患者的 ORR、DCR 和中位 DOR 分别为 86.4%（95%CI：65.1，97.1）、90.9%（20/22）和未达到（95%CI：27.7，-）。

颅内缓解

在 106 例未经 ROS1-TKI 治疗的 ROS1 阳性 NSCLC 患者中，18 例患者经 IRC 评估基线时存在 CNS 转移，其中 8 例 CNS 病灶可测量。这 8 例患者中，有 7 例达到颅内（IC）肿瘤缓解（7 例 PR），IC-ORR 为 87.5%（95%CI：47.4，99.7）。

本适应症基于单臂临床试验结果获得附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。

毒理研究

遗传毒性

他雷替尼一项 Ames 试验结果为阳性，另外重复的三项 Ames 试验结果均为阴性。他雷替尼 CHL 细胞染色体畸变试验结果为阳性。大鼠体内骨髓微核试验和大鼠肝脏微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予他雷替尼 4、25、60 mg/kg/天（雄性）和 4、25、100 mg/kg/天（雌性）[以 AUC 计，高剂量分别约为人最大推荐剂量（MRHD）600 mg/天的 0.7 倍和 1 倍]，雄性大鼠 60 mg/kg/天剂量下可见体重下降，雌性大鼠 100 mg/kg/天剂量下未见对生育力和早期胚胎发育的不良影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至第 17 天（器官发生期）经口给予他雷替尼 7.35、22.1、73.5 mg/kg/天，73.5 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 0.9 倍）剂量下可见胎仔盆腔骨化异常，对母体的未见不良反应剂量（NOAEL）为 73.5 mg/kg/天，胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 22.1 mg/kg/天。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第 6 天至第 19 天（器官发生期）经口给予他雷替尼 15、30、90 mg/kg/天， ≥ 15 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 0.03 倍）剂量下可见妊娠动物流产以及流产后濒死，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

致癌性

他雷替尼尚未进行致癌性研究。

上市许可持有人

葆元生物医药科技（杭州）有限公司

生产企业

凯莱英生命科学技术（天津）有限公司