倍美罗（复方雌孕片（III））

内源雌激素对女性生殖系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。尽管血循环中的雌激素是处于各种代谢中间产物的动态平衡中，但雌二醇是细胞内的主要雌激素。在受体水平上，雌二醇的活性显著强于其代谢产物雌酮和雌三醇。

在月经周期正常的成年妇女中，雌二醇的主要来源是卵巢的卵泡，根据月经周期的不同时相，卵泡每天分泌 70 到 500mcg 雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是通过雄激素转化而产生的，即肾上腺皮质所分泌的雄烯二酮在外周组织中转化为雌酮。因此，雌酮及其硫酸结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女血循环中含量最高的雌激素。

在对雌激素有应答的组织中，雌激素是通过与细胞核受体相结合而发挥作用。目前已经确定两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。

血循环中的雌激素通过一个负反馈机制，调节脑垂体分泌促性腺激素－黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH ）的水平。在绝经后妇女中，雌激素能够降低这些增高的促性腺激素水平。

经胃肠外途径给予醋酸甲羟孕酮（MPA）能抑制促性腺激素分泌，继而阻碍卵泡发育成熟和排卵；但现有数据提示，按照通常的推荐剂量每日一次口服时并不会出现上述情况。MPA 可能对子宫内膜有一定的保护作用，部分是通过减少细胞核雌激素受体，抑制子宫内膜组织中上皮 DNA 合成。还发现 MPA 有雄激素样效应和同化效应，但很显然该药没有明显的雌激素样活性。

结合雌激素溶于水，药物释放后在胃肠道中吸收良好。但是，CE/MPA 和倍美盈中所含的醋酸甲羟孕酮（MPA）为速释剂型，而结合雌激素为缓释剂型（几个小时）。MPA 在胃肠道的吸收良好。健康绝经后妇女服用 CE/MPA0.625 mg/2.5 mg（倍美安） × 2 和 0.625 mg/5 mg （倍美罗） × 2 后，结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表 8。

健康绝经后妇女口服倍美罗 0.45 mg/1.5 mg × 2 和倍美罗 0.3 mg/1.5 mg × 2 后，结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表 9。

食物效应：在健康绝经后妇女中进行了单剂量研究，当 CE/MPA 或倍美盈与高脂早餐同时服用，研究潜在的药物相互作用。与空腹服药相比，餐中服药使雌酮总量的 C max 降低 18%-34%，马烯雌酮总量升高 38% ，其他结合或非结合雌激素的吸收速率或吸收程度均不受影响。餐中服药可使 MPA 的 Cmax 升高一倍，使 MPA 的 AUC 升高约 20-30%。

剂量效应关系：服用 CE/MPA0.625 mg/2.5 mg（倍美安） × 2 、或倍美罗或倍美盈 0.625 mg/5 mg × 2 后进行的两个单独的药代动力学研究表明，MPA 的 C max 值和 AUC 值并不是线性剂量效应关系。MPA 的剂量从 2 × 2.5 mg 上升到 2 × 5.0 mg ，C max 的平均值升高 3.2 倍，AUC 的平均值升高 2.8 倍。

综合在 61 名健康绝经后妇女中进行的另外两个研究的数据，对雌激素和醋酸甲羟孕酮的剂量效应关系进行了评价。单用结合雌激素（剂量为 2 × 0.3 mg 、2 × 0.45 mg、2 × 0.625 mg ）或与醋酸甲羟孕酮（剂量为 2 × 1.5 mg 或 2 × 2.5 mg ）联合用药。大多数雌激素成份都显示呈剂量效应关系，但是也有几个雌激素成分并不呈剂量效应。醋酸甲羟孕酮的药代动力学参数按剂量效应升高。

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布情况类似。雌激素在全身各处分布广泛，一般在性激素靶器官的浓度较高。血循环中的雌激素大部分与性激素结合球蛋白（SHBG ）和白蛋白结合。大约有 90% 的 MPA 与血浆蛋白质结合，但并不与 SHBG 结合。

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。血循环中的雌激素是各种代谢中间产物的动态平衡。这些代谢转化主要是在肝脏中进行的。雌二醇可逆向转化为雌酮，两者都能够转化成雌三醇，后者是尿液中的主要代谢物。雌激素在肝脏内进行硫酸化或葡萄糖醛酸化结合，结合产物通过胆汁排入肠腔，在肠道内被水解而重吸收，从而实现雌激素的肠肝循环。在绝经后妇女中，大部分循环中的雌激素是以硫酸盐结合物（尤其是硫酸雌酮）的形式存在的，后者作为血循环中的雌激素储备池，以备形成活性更强的雌激素。 MPA 的代谢和清除主要是在肝脏中通过羟基化反应，然后进行结合反应，最终从尿中排泄。

雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合后从尿液中排泄。MPA 的代谢物大多数是以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄，仅少数以硫酸盐结合物形式排泄。

未在特殊人群（包括肝功能或肾功能损害的病人）中进行过药代动力学研究。

长期、持续给予某些动物天然或合成雌激素后，乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝癌的发生率增加。

在一项两年口服的研究，当雌性大鼠的醋酸甲羟孕酮（MPA）剂量达 5000 μg/kg/日（按 AUC 值，是妇女服用 10 mg MPA 的 50 倍）时，胰岛细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量相关性增加。胰腺肿瘤发生率的增加仅见于 1000 μg/kg/日和 5000 μg/kg/日的剂量组， 200 μg/kg/日剂量组未出现此现象。

在大鼠中进行的两年研究中，所有三个 MPA 治疗组乳腺癌的发生率均低于对照组。MPA 治疗组大鼠乳腺癌的发生率降低，其机制可能是显著降低了大鼠血清泌乳素水平。

Beagle 犬用 MPA 治疗后会发生乳腺结节，有些结节为恶性。虽然对照组也偶尔会出现结节，但往往呈散发性；而药物治疗组的结节则更大、更多、持续存在，有一些则为乳腺癌并发生转移。已知，孕激素能刺激犬合成和释放生长激素。生长激素和孕激素会刺激乳腺生长和肿瘤形成。与之相比，在人类中生长激素水平并不升高，而且生长激素对人乳腺也没有任何显著的刺激生长作用。在犬中未发生胰腺肿瘤。