迈凡妥（玛伐凯泰胶囊）

（1）2.5 mg（2）5 mg（3）10 mg（4）15 mg

在说明书的其他章节中讨论了以下不良反应：

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映在实际使用中观察到的发生率。

在 EXPLORER-HCM 试验（一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照试验）中评价了本品的安全性。在本试验的 251 例 oHCM 成人患者中，123 例患者接受了 2.5 mg、5 mg、10 mg 或 15 mg 玛伐凯泰日剂量的治疗，128 例患者接受了安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者中位暴露持续时间为 30 周（范围：2-40 周）。

在接受本品治疗的患者中，唯一导致停药的药物不良反应为晕厥（0.8%）。

>5% 的患者发生且在玛伐凯泰组更常见（与安慰剂组相比）的不良反应为头晕（27%vs.18%）和晕厥（6%vs.2%）。

在 VALOR-HCM（一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照试验）中，进一步评价了本品在患者中的安全性。在 112 例有症状的梗阻性 HCM 成人患者中，56 例患者接受了本品 2.5-15 mg 每日一次治疗，55 例患者接受了安慰剂治疗。接受本品治疗的患者的中位暴露持续时间为 17 周（范围：3-19 周）。

在 VALOR-HCM 中未发现新的不良反应。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、III 期临床研究和长期扩展期研究 EXPLORER-CN 中评价了玛伐凯泰在中国成人患者中的安全性。54 例患者接受玛伐凯泰 2.5-15 mg 每日一次治疗，27 例患者接受安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者的平均暴露持续时间为 30 周（范围：26-32 周）。研究中显示的安全性特征与在全球研究中观察到的安全性特征一致。

在接受玛伐凯泰治疗的患者中未发生导致终止治疗的不良反应。

玛伐凯泰组>3% 的患者报告的不良反应为室内传导障碍（2 例患者，3.7%）和头晕（2 例患者，3.7%）。

对收缩功能的影响

在 EXPLORER-HCM 试验中，两个治疗组基线时的平均静息 LVEF 均为 74%。与本品的作用机制一致，在 30 周治疗期间，玛伐凯泰组 LVEF 较基线的平均绝对变化为-4%，安慰剂组为 0%。在第 38 周，试验药物中断给药 8 周后，两个治疗组的平均 LVEF 与基线相似。在 EXPLORER-HCM 试验中，玛伐凯泰组 7 例（6%）患者和安慰剂组 2 例（2%）患者在治疗期间出现可逆性 LVEF 降低至<50%（中位值 48%；范围 35%-49%）。玛伐凯泰组 7 例患者中的 3 例和安慰剂组 2 例患者中的 1 例，LVEF 降低为无症状的。在接受玛伐凯泰治疗的所有 7 例患者中，中断玛伐凯泰后 LVEF 均恢复（参见【注意事项】）。

禁止合并使用中效至强效 CYP2C19 抑制剂或强效 CYP3A4 抑制剂；

禁止合并使用中效至强效 CYP2C19 诱导剂或中效至强效 CYP3A4 诱导剂（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

玛伐凯泰是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构、可逆性抑制剂，能够调节可进入产生动力状态的肌球蛋白头的数量，从而降低动力产生（收缩期）和残留（舒张期）横桥形成的概率。横桥过量形成和肌球蛋白超松弛状态失调是 HCM 的机制特征。本品可将整体肌球蛋白群转变为节能、但可募集的超松弛状态。HCM 患者中，本品抑制肌球蛋白可减少动态左心室流出道（LVOT）梗阻，并改善心脏充盈压。

在 EXPLORER-HCM 试验中，患者在第 4 周达到平均静息和激发（Valsalva）LVOT 压差的降低，并在整个 30 周试验中一直保持。第 30 周时，玛伐凯泰组的静息和 Valsalva LVOT 压差较基线的平均（标准差 SD）变化分别为-39（29）mmHg 和-49（34）mmHg，安慰剂组分别为-6（28）mmHg 和-12（31）mmHg。Valsalva LVOT 压差降低伴随 LVEF 降低，通常在正常范围内。停用玛伐凯泰后 8 周，平均 LVEF 和 Valsalva LVOT 压差与基线相似。

在 EXPLORER-HCM 试验中，心脏结构的超声心动图检查显示玛伐凯泰治疗组第 30 周时左心室质量指数（LVMI）较基线平均（SD）降低（-7.4[17.8]g/m²），而安慰剂治疗组 LVMI 增加（8.9[15.3]g/m²）。玛伐凯泰治疗组的左心房容积指数（LAVI）较基线平均（SD）降低（-7.5[7.8]mL/m²），而安慰剂治疗组无变化（-0.1[8.7]mL/m²）。相关结果的临床意义尚不清楚。

在 EXPLORER-HCM 试验，第 4 周时观察到心脏室壁应力生物标志物 NT-proBNP 降低，并持续至治疗结束。第 30 周时，与基线相比，玛伐凯泰治疗组的 NT-proBNP 降低比安慰剂组高 80%（两组之间几何均值比的比例为 0.20[95%CI：0.17，0.24]）。

在 VALOR-HCM 试验中，在第 8 周观察到 NT-proBNP 降低，并且该降低在整个治疗期间持续存在。第 16 周时，与基线相比，玛伐凯泰治疗组的 NT-proBNP 降低比安慰剂组高 67%（两组之间几何均值比的比例为 0.33[95%CI：0.27，0.42]）。第 16 周时，与基线相比，玛伐凯泰治疗组的心肌肌钙蛋白 I 降低比安慰剂组高 47%（两组之间几何均值比的比例为 0.53[95%CI：0.41，0.70]）。

NT-proBNP 和肌钙蛋白结果的临床意义尚不清楚。

在接受玛伐凯泰多次给药的健康志愿者中，在达 25 mg 每日一次的剂量下观察到 QTc 间期呈浓度依赖性延长。在单次给药研究期间，在相似暴露量下未观察到急性 QTc 变化。QT 间期延长作用的机制尚不清楚。

HCM 患者临床研究的荟萃分析表明，在治疗暴露量范围内，QTc 间期未出现临床相关延长。在 HCM 患者中，QT 间期可能由于基础疾病、心室起搏或合并使用 HCM 人群常用的具有延长 QT 间期潜力的药物而延长。尚未表征本品与其它延长 QT 间期的药物合并使用或在钾通道变异导致长 QT 间期的患者中使用本品的效应。

玛伐凯泰在 1 mg 至 15 mg 剂量范围每日一次多次给药后，其暴露量的增加与剂量成比例。与健康受试者相比，在玛伐凯泰相同剂量水平下，HCM 患者的玛伐凯泰暴露量高 170%。玛伐凯泰在 CYP2C19 正常代谢者（NM）中的蓄积率约为 100%（Cmax）和 600%（AUC）。蓄积取决于 CYP2C19 代谢状态，在 CYP2C19 弱代谢者（PM）中观察到的蓄积最大。玛伐凯泰每日一次给药的稳态峰/谷血浆浓度比约为 1.5。

玛伐凯泰的估计口服生物利用度至少为 85%，中位浓度达峰时间（T_max）为 1 至 2 小时。

与高脂餐同服，未观察到玛伐凯泰的 AUC 存在具有临床意义的差异。

玛伐凯泰的血浆蛋白结合率为 97%-98%。

玛伐凯泰的终末 t_1/2随 CYP2C19 代谢状态不同而改变。

在 CYP2C19 正常代谢者（NM）中，玛伐凯泰终末半衰期为 6 至 9 天，在 CYP2C19 慢代谢者（PM）中延长至 23 天。

玛伐凯泰被广泛代谢，主要代谢途径为 CYP2C19（74%）、CYP3A4（18%）和 CYP2C9（8%）。

单次给予 25 mg 放射性标记的玛伐凯泰后，粪便和尿液中的回收率分别为剂量的 7%（1% 原形）和 85%（3% 原形）。

玛伐凯泰的药代动力学在不同年龄（范围：18-82 岁）、性别、人种、种族、或轻度（eGFR：60-89 mL/min/1.73m²）至中度（eGFR：30-59 mL/min/1.73m²）肾功能不全中未观察到具有临床意义的差异。重度（eGFR：15-30 mL/min/1.73m²）肾功能不全和肾衰竭（eGFR：<15 mL/min/1.73m²；包括透析患者）的影响尚不清楚。

轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者的玛伐凯泰暴露量（AUC）增加可达 220%。重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害的影响尚不清楚。

弱效 CYP2C19 抑制剂：在健康 CYP2C19NM 和快代谢者（RM；例如*1/*17）中，玛伐凯泰（15 mg）与奥美拉唑（20 mg）每日一次合并用药使玛伐凯泰 AUC_inf增加 48%，对 C_max无影响。

中效 CYP3A4 抑制剂：在中等代谢者（IM；例如，*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17）和 CYP2C19 的 NM 中，玛伐凯泰（25 mg）与维拉帕米缓释剂（240 mg）合并用药使玛伐凯泰 AUC_inf增加 16%，C_max增加 52%。在 CYP2C19PM 中，预计玛伐凯泰与地尔硫卓合并用药可使玛伐凯泰 AUC_{0-24 h}和 C_max分别增加 55% 和 42%。

强效 CYP3A4 抑制剂：预计玛伐凯泰（15 mg）与酮康唑（400 mg）每日一次合并用药可使玛伐凯泰 AUC_0-24和 C_max分别增加 130% 和 90%。

强效 CYP2C19 和 CYP3A4 诱导剂：在 CYP2C19NM 中，预计玛伐凯泰（15 mg 单次给药）与 CYP2C19 和 CYP3A4 强效诱导剂（利福平 600 mg 每日一次给药）合并用药可使玛伐凯泰 AUC0_-inf和 C_max分别降低 87% 和 22%，而在 CYP2C19PM 中，预计可使玛伐凯泰 AUC_0-inf和 C_max分别降低 69% 和 4%。

CYP3A4 底物：在健康受试者中，合并使用 16 天的玛伐凯泰（第 1 天和第 2 天 25 mg，随后 14 天为 15 mg）可使咪达唑仑的 AUC_inf和_Cmax分别降低 13% 和 7%。预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰（治疗范围上限），可使咪达唑仑 AUC_inf和 C_max分别降低达 45% 和 24%。

某些复方口服避孕药：CYP2C19NM 表型健康女性受试者接受炔雌醇和炔诺酮复方口服避孕药与为期 17 天的玛伐凯泰治疗（第 1 天和第 2 天 25 mg，随后 15 天为 15 mg）给药后，未见有临床意义的炔雌醇和炔诺酮暴露量差异。玛伐凯泰对含有其他孕酮的口服避孕药的影响尚不清楚。

CYP2C8 底物：根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型，预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰，可使瑞格列奈（CYP2C8 和 CYP3A 底物）的 AUC 和 C_max分别降低达 27% 和 19%。

CYP2C9 底物：根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型，预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰可使 CYP2C9 底物甲苯磺丁脲的 AUC 和 C_max分别降低达 54% 和 23%。

CYP2C19 底物：根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型，预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰，可使 CYP2C19 底物奥美拉唑的 AUC 和 C_max分别降低达 48% 和 17%。

活性炭：在玛伐凯泰 15 mg 单次给药后 2 小时以 50 g 活性炭（混于山梨醇中）给药时，玛伐凯泰 AUC_{0-72 h}和 AUC_0-inf分别降低 14% 和 34%。玛伐凯泰给药后 6 小时给予活性炭对玛伐凯泰暴露量的影响极小。

CYP 酶：玛伐凯泰不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A4。玛伐凯泰是 CYP2B6 的诱导剂。

转运蛋白系统：玛伐凯泰不抑制 P-gp、BCRP、BSEP、MATE1、MATE2-K、有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阳离子转运蛋白（OCT）或有机阴离子转运蛋白（OAT）。

在一项 I 期研究（LB2001-101）中的 44 例健康中国受试者中表征了玛伐凯泰单次口服给药后的药代动力学。研究发现，在具有相同 CYP2C19 代谢型表型的中国、其他亚洲和高加索健康受试者中，药代动力学特征相似。

在 15 mg 玛伐凯泰单次给药后，与正常代谢者（NM）相比，CYP2C19 慢代谢者（PM）的玛伐凯泰 AUC_inf 增加 241%，C_max增加 47%。与 NM 相比，CYP2C19 PM 的平均半衰期延长（分别为 6-9 天和 23 天）。 

具有多态性的 CYP2C19 是参与玛伐凯泰代谢的主要酶。携带两个正常功能 等位基因的个体为 NM（例如，*1/*1）。携带两个无功能等位基因的个体为 PM（例如，*2/*2、*2/*3、*3/*3）。 

CYP2C19 慢代谢者的占比因血统而异。大约 2% 的欧洲血统和 4% 的非洲血统个体为 PM；PM 在亚洲人群占比较高（例如，大约 13% 的东亚人）。

在 EXPLORER-HCM 中评价了玛伐凯泰的有效性，EXPLORER-HCM 是一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心、国际性、平行分组试验，在 251 例症状性 NYHA II 级和 III 级梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）、左心室射血分数（LVEF） ≥ 55% 且静息或激发时 LVOT 峰值压差 ≥ 50 mmHg 的成人患者中进行。大多数患者接受了 HCM 背景治疗，具体如下：玛伐凯泰组共 96% 的患者（76% 接受β受体阻滞剂，20% 接受钙通道阻滞剂），安慰剂组共 87% 的患者（74% 接受β受体阻滞剂，13% 接受钙通道阻滞剂）接受了 HCM 背景治疗。

患者以 1：1 的比例随机接受起始剂量为 5 mg 的玛伐凯泰（n = 123）或安慰剂（n = 128），每日一次，持续 30 周治疗。定期调整剂量以优化患者反应（Valsalva LVOT 压差降低），维持 LVEF ≥ 50%，同时根据玛伐凯泰的血药浓度进一步指导剂量调整。

治疗分配按基线疾病严重程度 NYHA 心功能分级（II 或 III）、当前β受体阻滞剂治疗情况（是或否）、用于评估峰值耗氧量（pVO₂）的测力计类型（跑步机或运动自行车）和是否同意参与心脏磁共振成像（CMR）子研究（是或否）进行分层。接受β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂双联背景治疗或丙吡胺或雷诺嗪治疗的患者被排除。还排除了已知因浸润性或贮积性疾病引起心脏肥厚（类似 oHCM）的患者，如伴左心室肥厚的法布雷病、淀粉样变性或努南综合征。

各治疗组在年龄（平均 59 岁）、BMI（平均 30 kg/m²）、心率（平均 62bpm）、血压（平均 128/76 mmHg）和人种（90% 为高加索人）方面一致。男性在玛伐凯泰组中占 54%，在安慰剂组中占 65%。

基线时，约 73% 的随机分组患者为 NYHA II 级，27% 为 NYHA III 级。平均 LVEF 为 74%，平均 Valsalva LVOT 压差为 73 mmHg。约 10% 的患者既往接受过室间隔减容治疗，75% 接受过β受体阻滞剂治疗，17% 接受过钙通道阻滞剂治疗，14% 存在房颤病史。

在 EXPLORER-HCM 试验中，81%（100/123）的患者在治疗期结束时接受 5 mg 或 10 mg 剂量，49%（60/123）的患者接受 5 mg 剂量。在 EXPLORER-HCM 试验期间，7 例接受玛伐凯泰治疗的患者中，有 3 例在第 30 周访视前 LVEF<50%，因此暂时中断给药；其中 2 例患者以相同的剂量恢复治疗，1 例患者的剂量从 10 mg 下调至 5 mg。

主要终点是由第 30 周时通过 pVO₂测量的运动能力变化和通过 NYHA 心功能分级确定的症状构成的复合终点，定义为 pVO₂改善 ≥ 1.5 mL/kg/min 且 NYHA 心功能分级改善至少 1 个级别或者 pVO₂改善 ≥ 3.0 mL/kg/min 且 NYHA 心功能分级未恶化。

第 30 周时，玛伐凯泰组达到主要终点的患者比例高于安慰剂组（分别为 36.6% 和 17.2%，p = 0.0005）（参见表 2）。

考察了一系列人口统计学特征、基线疾病特征和基线合并用药对终点的影响。在分析的所有亚组中，主要分析结果始终有利于玛伐凯泰（图 4）。

通过第 30 周时运动后 LVOT 峰值压差和 pVO₂值较基线的变化、NYHA 心功能分级改善的患者比例以及堪萨斯城心肌病问卷-23（KCCQ-23）临床总结评分（CSS）和肥厚型心肌病症状问卷（HCMSQ）呼吸短促（SoB）领域评分较基线的变化，评估玛伐凯泰对 LVOT 梗阻、功能能力和健康状况的治疗效果。第 30 周时，接受玛伐凯泰治疗的患者在所有次要终点方面的改善均大于安慰剂组（参见表 3、表 4、图 5和图 6）。

第 30 周时，KCCQ-23 CSS 显示玛伐凯泰优于安慰剂。第 30 周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组 KCCQ-23 CSS 较基线的平均改善幅度更大（p<0.0001），早在第 6 周时就观察到了这种趋势（图 7）。

与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在基线至第 30 周期间在不同改善水平下 KCCQ-23 CSS 改善的患者比例更高（参见图 8）。

该图显示了达到一定缓解水平的患者的累积百分比。

第 30 周时，HCMSQ SoB 领域评分显示玛伐凯泰优于安慰剂。第 30 周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组 HCMSQ SoB 领域评分较基线的平均改善幅度更大（p<0.0001），早在第 4 周时就观察到了这种趋势（图 9）。

与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在基线至第 30 周期间在不同改善水平下 HCMSQ SoB 评分改善的患者比例更高（参见图 10）。

该图显示了达到一定缓解水平的患者的累积百分比。

在 VALOR-HCM（一项 III 期、双盲、随机、16 周安慰剂对照试验）中评价了本品的有效性。该试验在 112 例患者（平均年龄 60 岁；51% 的患者为男性；93% 的患者 NYHA 分级 ≥ III 级）中进行，试验期间患者按 1：1 随机分配接受本品或安慰剂治疗。基线时，所有患者均为有症状的梗阻性 HCM，且符合室间隔减容治疗（SRT）指征。

该研究纳入了重度有症状的药物难治性梗阻性 HCM 患者（33% 的患者接受β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和丙吡胺 3 种药物联用或其中 2 种药物联用；20% 的患者接受丙吡胺单药治疗或丙吡胺联合其他药物治疗）伴 NYHA III/IV 级或 NYHA II 级伴劳力性晕厥或接近晕厥。入组患者需具备在静息或激发后 LVOT 峰值压差 ≥ 50 mmHg，且 LVEF ≥ 60%。患者必须在过去 12 个月内被转诊拟行 SRT 或已在积极考虑安排 SRT 治疗。

患者接受本品（2.5、5、10 或 15 mg）或安慰剂胶囊给药，每日一次，持续 16 周。基于临床超声心动图参数进行剂量调整。

本品在降低第 16 周时达到主要终点（第 16 周前或第 16 周时决定进行 SRT 或仍符合 SRT 指征[LVOT 压差 ≥ 50 mmHg 且 NYHA III-IV 级或 NYHA II 级伴劳力性晕厥或接近晕厥]的复合终点）的患者比例方面优于安慰剂（分别为 18% 和 77%，p＜0.0001；见下表 5）。

通过运动后 LVOT 压差、NYHA 分级改善的患者比例和 KCCQ-23 CSS 从基线至第 16 周的变化，评估本品对 LVOT 梗阻、功能能力和健康状况的疗效。

图 11 显示了 KCCQ-23 CSS 变化的时程。图 12 显示了 KCCQ-23 CSS 评分从基线至第 16 周变化的分布。

该图显示了达到一定应答水平的患者的累积百分比。

EXPLORER-CN 研究，一项在中国 12 家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照、30 周、多中心、平行分组、III 期临床研究，评价了玛伐凯泰在中国成人 oHCM 患者中的有效性。共有 81 例有症状的 oHCM、NYHA 心功能分级 II 级或 III 级、LVEF ≥ 55%、且在静息状态下或 Valsalva 动作激发的 LVOT 峰值压差 ≥ 50 mmHg 的患者入组研究，并以 2：1 的比例随机分配至接受玛伐凯泰（n = 54）或安慰剂（n = 27）治疗。随机按入组时是否接受β受体阻滞剂治疗（是或否）进行分层。玛伐凯泰的起始剂量为 2.5 mg，每日一次，并根据核心实验室判读的静息 LVEF、Valsalva LVOT 压差和玛伐凯泰给药前血药浓度进行盲态剂量调整。在 30 周双盲安慰剂对照（DBPC）治疗后，合格受试者进入长期延长期，并额外接受玛伐凯泰治疗 48 周。DBPC 期的结果已报告。各治疗组在年龄（平均 52 岁）、BMI（平均 25.7 kg/m²）、心率（平均 65bpm）、血压（平均 115/73 mmHg）方面一致。男性在玛伐凯泰组中占 76%，在安慰剂组中占 63%。

基线时，玛伐凯泰组中 81.5% 的患者和安慰剂组中 66.7% 的患者为 NYHA II 级。玛伐凯泰组的平均峰值 Valsalva LVOT 压差为 106.8 mmHg，安慰剂组为 99.8 mmHg。玛伐凯泰组（77.8%）和安慰剂组（77.0%）之间的平均 LVEF 相似。

在 EXPLORER-CN 研究中，几乎所有患者在基线时均接受了 HCM 背景治疗。大多数患者使用β受体阻滞剂（两组均为 88.9%），7.4% 患者使用钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫卓）。DBPC 期结束时，59.3%（32/54）的患者使用 5 mg 玛伐凯泰，29.6%（16/54）的患者使用 10 mg，3.7%（2/54）的患者使用 15 mg，5.6%（3/54）的患者使用 2.5 mg，无患者使用 1 mg。在 10 mg 剂量下，玛伐凯泰组仅 1 例患者由于给药前玛伐凯泰血药浓度 ≥ 1000 ng/mL 而暂停给药，其 LVEF 水平正常。该例患者在治疗过程中始终无症状，随后以 5 mg 剂量恢复玛伐凯泰治疗。无患者因 LVEF<50% 而暂停给药。

主要终点是第 30 周 Valsalva LVOT 峰值压差较基线的变化。

早在治疗 4 周开始和整个研究期间，接受玛伐凯泰治疗的患者表现出 Valsalva LVOT 压差显著改善。玛伐凯泰组和安慰剂组第 30 周 Valsalva LVOT 峰值压差较基线变化的最小二乘均值差异为-70.29 mmHg（95%CI：-89.64 至-50.94，单侧 p 值<0.001）（图 13）。此外，在所有预先指定的亚组中，玛伐凯泰在主要终点方面显示出一致的获益，包括 HCM 背景治疗、性别、年龄、BMI、基线时的 NYHA 心功能分级、eGFR 和 CYP2C19 代谢表型。

玛伐凯泰（从基线至第 30 周的变化）对 LVOT 梗阻、临床症状、健康状况、心脏生物标志物和通过 CMR 成像评估的心脏结构的治疗效果见表 7。第 30 周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰治疗组显示所有次要终点均有所改善。

本品在体外 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验中均未见遗传毒性。

生殖毒性

大鼠经口给予本品剂量达 1.2 mg/kg/天，未见对雄性及雌性大鼠交配及生育力的影响，剂量达 1.5 mg/kg/天未见对子代存活率及生育力的影响。最高剂量下，大鼠血浆暴露量（AUC）与人最大推荐剂量（MRHD）下人体暴露量相当。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予本品 0.3-1.5 mg/kg/天，高剂量下（1.5 mg/kg/天）可见着床后丢失增加、平均胎仔体重降低、胎仔骨化减少及胎仔内脏和骨骼畸形。与 MRHD 人体暴露量相当时，可见内脏畸形（胎仔心脏畸形，包括 1 例全内脏反位）和骨骼畸形（主要为胸骨融合）发生率增加。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验的未见不良反应剂量水平（NOAEL）下的血浆暴露量为 MRHD 人体暴露量的 0.3 倍。

妊娠兔于器官发生期经口给予本品 0.6-2.0 mg/kg/天， ≥ 1.2 mg/kg/天剂量下可见胎仔内脏和骨骼畸形增加，1.2 mg/kg/天剂量下兔血浆暴露量与 MRHD 人体暴露量相当。内脏畸形包括大血管畸形（肺动脉干和/或主动脉弓扩张），骨骼畸形包括 ≥ 1.2 mg/kg/天剂量下胸骨融合发生率较高。兔胚胎-胎仔发育毒性试验 NOAEL 下的血浆暴露量是 MRHD 人体暴露量的 0.4 倍。

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期/产后第 20 天经口给予本品 0.3-1.5 mg/kg/天，未见母体及子代异常。大鼠围产期毒性试验 NOAEL 为 1.5 mg/kg/天，该剂量下大鼠暴露量与 MRHD 人体暴露量相当。

RasH2 转基因小鼠 6 个月（雄性和雌性小鼠剂量分别达 2.0、3.0 mg/kg/天）及大鼠 2 年致癌性试验（剂量达 0.6 mg/kg/天）中，本品均未见致癌性。以 AUC 计，小鼠、大鼠体内暴露量分别约为 MRHD 人体暴露量的 3 倍、0.2 倍。

大鼠 6 个月及犬 9 个月重复给药毒性试验中（剂量 0.06-10 mg/kg/天），可见超声心动图异常、收缩功能降低、心脏扩张、死亡，以及大鼠心脏重量增加，与本品作用机制和主要药理学活性相关。其他结果包括大鼠心脏骨化生和犬 QTc 间期延长。大鼠和犬 NOAEL 下的 AUC 分别为 MRHD 人体暴露量的 0.1、0.3 倍。