注射用青蒿琥酯（桂林南药）

（1）60 mg

每瓶含青蒿琥酯 60 mg。

每安瓿溶剂含碳酸氢钠 50 mg/mL 为 1 mL。

每安瓿溶剂含氯化钠 9 mg/mL 为 5 mL。

（2）120 mg

每瓶含青蒿琥酯 120 mg。

每安瓿溶剂含碳酸氢钠 50 mg/mL 为 2 mL。

每安瓿溶剂含氯化钠 9 mg/mL 为 10 mL。

对青蒿琥酯或其他青蒿素类过敏的患者禁用。

青蒿琥酯为双氢青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素还原而得。青蒿素是从传统的中药青蒿（Artemisia annua L）中提取的倍半萜内酯内过氧化物。

在青蒿素分子结构与其抗疟活性的关系研究中，最为肯定的结果是分子必须有过氧基团，无过氧基团将失去抗疟活性。一般认为，青蒿素类抗疟药特异性地浓集在疟原虫细胞内，而疟色素中的二价铁能催化分解青蒿素的过氧基团产生自由基，从而对疟原虫的膜系统或生命大分子产生氧化损伤。电镜观察表明，青蒿素首先作用于疟原虫红内期滋养体的食物泡膜、表膜和线粒体，其次是核膜和内质网。此外，对核内染色体也有一定影响。由于食物泡膜发生变化阻断了疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，使胞浆大量损失，内部结构瓦解而死亡。

青蒿素对疟原虫红内期的无性体（环状体、滋养体、裂殖体）具有杀灭作用，起效迅速，16-20 小时左右可清除 95% 左右的疟原虫；对有性体（配子体 I、II、III、IV 期）有抑制作用。

在体外研究中青蒿琥酯的活性代谢物双氢青蒿素显示对恶性疟抗氯喹虫株和敏感株有同样的作用。

青蒿琥酯及其他青蒿素类药实际上对红外期的原虫、子孢子、肝裂殖体或裂殖子无作用。

静脉注射

静脉注射青蒿琥酯后快速生物转化为活性代谢物双氢青蒿素；青蒿琥酯的半衰期（t_1/2）不到 5 分钟。在对加蓬重症疟疾儿童的研究中单次 lV 剂量 2.4 mg/kg，青蒿琥酯血药浓度峰值（C_max）77 μmol/L，在越南无并发症疟疾成人中是 42 μmol/L 和 36 μmol/L。

青蒿琥酯 IV 5 分钟内血液中见高浓度的 DHA，DHA 的达峰时间（T_max）和 t_1/2范围分别是 0.5-15 分钟和 21-64 分钟，DHA Cmax 范围 5.3-10.6μmo/L。

肌肉注射

肌注青蒿琥酯后吸收迅速，通常注射后 30 分钟内达峰值。在加蓬儿童和越南成人 IM 给药 2.4 mg/kg 后吸收很快，T_max分别为 8 和 12 分钟，相应的 t_1/2儿童为 48 分钟，成人为 41 分钟，C_max分别为 1.7 和 2.3 μmol/L。肌注青蒿琥酯和静注比较 C_max儿童和成人分别为 1/45 和 1/20，消除率分别为 32 倍和 13 倍。

分布

研究证明双氢青蒿素在恶性疟感染的红细胞中大量聚集，双氢青蒿素的血浆蛋白结合在病人中是 93%，健康志愿者中是 88%。

代谢和消除

青蒿琥酯被血浆酯酶类广泛而快速水解，代谢物双氢青蒿素在口服青蒿琥酯中的抗疟作用强，然而静注给药后青蒿琥酯的作用更强，双氢青蒿素在肝脏通过葡萄苷酸化进一步代谢，经尿排泄；在恶性疟病人的主要尿产物中鉴定出α-双氢青蒿素-β-葡糖苷酸。

特殊人群

目前尚缺乏肝肾功能低下病人的药代动力学数据。然而，根据已知的青蒿琥酯代谢和消除机制，结合重症疟疾病人的临床数据和伴有不同程度肾或肝损害的数据，在肝肾功能损害的情况下不必考虑改变剂量。

青蒿琥酯静脉注射健康人试验表明，分别于 0、4、24、48 h 给予成人每次 3.75 mg/kg 静脉注射，除了给药第 3 天出现网织红细胞一过性轻度下降（在正常值范围内）外，未发现其他不良反应。

临床上采用青蒿琥酯静脉注射成人首剂 120 mg（2.4 mg/kg，红细胞原虫感染率 ≥ 5% 时，4-6 h 再给予 60 mg）、第 24、48 h 再分别给予 60 mg（1.2 mg/kg）三天疗法；或首剂给药后，每天再给予 60 mg，连续 6 天的七天疗法治疗疟疾病人（特别是重症疟疾）时，均取得非常好的疗效。

在 SEAQUAMAT（东南亚/南亚奎宁与青蒿琥酯治疗疟疾比较研究）中，在孟加拉、印度、印度尼西亚和缅甸进行了多国、随机、开放、多中心的研究，1461 例重症疟疾病人（包括 1259 例成人）静注青蒿琥酯或奎宁治疗。青蒿琥酯 IV 给药，于第 0、12 和 24 小时按每公斤体重注射 2.4 mg，然后一日一次，直至病人可以口服药物。奎宁 IV 给药，20 mg/kg 起始剂量输注 4 小时，然后 10 mg/kg 输注 2-8 小时，一日 3 次，直至病人可以口服药物。青蒿琥酯治疗组的病人死亡率是 15%，奎宁组是 22%；降低死亡风险 34.7%（p = 0.0002）。亚组分析提示在原虫血症>10% 的病人中青蒿琥酯的优势强于奎宁。202 例儿科病人（低于 15 岁）的死亡率降低与总的结果相符，但一些儿童的年龄太小无法证明统计学显著性。 lV 青蒿琥酯耐受好，而奎宁则有潜在的低血糖风险。

儿科

AQUAMAT（非洲奎宁与青蒿琥酯治疗疟疾比较研究）是一个多国、随机、开放、多中心的研究，探寻扩大 SEAQUAMAT 的研究结果，比较非肠道给予青蒿琥酯对奎宁治疗严重疟疾，在 9 个非洲国家的 5425 例非洲儿童（小于 15 岁）中进行。像 SEAQUAMAT 一样给药，除了都给与青蒿琥酯和奎宁静注或肌注，每种药使用相同的 IM 和 V 剂量，大致有三分之一的病人肌注研究药。青蒿琥酯组的病人死亡率 8.5%，相比奎宁组为 10.9%，死亡的相对危险下降 22.5%，（p = 0.0022），1V 和 IM 的风险下降相似。此外，两组生存者治疗后 28 天的神经学后遗症发生无显著差异，像在 SEAQUAMAT 一样，治疗后的低血糖在奎宁治疗组的发生更普遍。

一般毒性：

大鼠连续 7 天肌肉注射青蒿琥酯 50 mg/kg/天，犬连续 28 天经口给予青蒿琥酯 82.5 mg/kg/天（以 mg/kg/天计，分别约为人推荐最大剂量的 10 倍和 17 倍），可见明显的造血器官、免疫系统和肝肾毒性。

遗传毒性：

青蒿琥酯在体外和体内试验（Ames 试验、小鼠微核试验）中未见致诱变性和致染色体断裂作用。

生殖毒性：

大鼠、兔和猴经口给予青蒿琥酯可见剂量依赖的胚胎毒性，导致胚胎吸收和流产，及低发生率的心脏和骨骼缺陷。妊娠猴未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为 12 mg/kg（暴露 3-7 天）；妊娠大鼠和妊娠兔未见毒性反应或轻微毒性反应剂量为 5-7 mg/kg（暴露 12 天）。这两个剂量均高于治疗剂量（2.4 mg/kg），暴露时间均超出重症疟疾患者治疗预期暴露的持续时间。大鼠妊娠第 9-14 天的胎鼠对青蒿琥酯最敏感，其他时段胚胎毒性明显下降。

安全药理学：

青蒿琥酯单次静脉注射 200 mg/kg（小鼠），450 mg/kg（大鼠、兔、犬），之后雄性大鼠又单次经口给予 180 mg/kg 后可见有轻微的镇静作用，体温下降，轻度尿钠排泄作用和肌酐清除率下降。犬连续 14 天静脉注射青蒿琥酯 10 mg/kg、20 mg/kg 和 50 mg/kg，未见明显的临床症状，包括神经系统、体重、心电图（包括 QT 间期变化）、心率、血压或呼吸的变化。