左乙拉西坦片（信同安）

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊蕨剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特征。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体外、体内试验显示，左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至 10μM 时，对多种已知受体（如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA）、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响，不直接易化 GABA 能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦可对抗 GABA 激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的 N-型钙电流。

在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白 SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉西坦结合 SV2A 的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与 SV2A 的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与 SV2A 蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。

左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性的化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。左乙拉西坦没有性别、种族差异性和生理周期变异。左乙拉西坦的药代动力学研究显示健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。

由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量 mg/kg 进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度的监测。

成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用左乙拉西坦片剂或左乙拉西坦液体制剂 4 小时后，唾液/血液药物浓度比是 1-1.7）。

左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近 100%。给药 1.3 小时后，血药浓度达峰，如果每日给药 2 次，2 天后达到稳态浓度，单次 1000 mg 及 1000 mg 每日 2 次重复给药后，典型的峰浓度为 31 和 43 μg/mL。吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收程度。

目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（<10%）。分布容积为 0.5-0.7L/kg，接近身体总水量。

左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的 24%）。主要代谢产物 ucb L057，并不由肝色素 P450 转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物 ucb L057 无药理活性。

2 个少量代谢途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径（给药剂量的 1.6%），另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的 0.9%。

其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。

目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。

体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素 P450 异构（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1 和 1A2）葡萄糖醛转移酶（UGT1*6，UGT1*1 和 UGT[p16.2]）和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。

在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，左乙拉西坦和其他物质共同应用，通常不产生相互作用。反之亦然。

成人血浆半衰期：7±1 小时，并不因给药剂量不同，给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为 0.96 mL/分钟/kg。

药物主要从尿液中排泄约为剂量的 95%（大约 93% 在 48 小时内排泄）。从粪便内排泄的药物仅仅占 0.3%。

在开始给药的 48 小时内，累计左乙拉西坦及其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。

左乙拉西坦和 UCBL057 肾脏清除率分别为 0.6 和 4.2 mL/分钟/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了 40%（10-11 小时）。这与肾脏功能下降有关。

单剂量给药（20 mg/kg），儿童左乙拉西坦的血浆半衰期为 6.0 小时（6-12 岁）。其表观清除率（体重调节后）约比癫痫成人高 30%。

儿童（4-12 岁）重复口服（20-60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后 0.5-1 小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为 5 小时，表观体内清除率约为 1.1 mL/分钟/kg。

单剂量给予 10% 口服溶液量（20 mg/kg）后，儿童患者（1 个月-4 岁）吸收迅速。给药 1 小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3 小时）短于成人（7.2 小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5 mL/分钟/kg）快于成人（0.96 mL/分钟/kg）。

主要代谢产物 UCBL057 量，儿童低于成人。

肾功能损害患者，其左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐的清除率。因此，中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。

在肾病晚期无尿症病人中，透析间期和透析期内，药物的血浆半衰期分别为 25 和 3.1 小时。

在 4 小时的透析过程中，51% 左乙拉西坦被分级去除。

在中轻度肝损的病人中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。大部分严重肝功损害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于 50%，其主要原因是合并肾功能受损。

左乙拉西坦 Ames 试验、体外哺乳动物细胞 CHO/HGPRT 基因突变试验、CHO 细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucb L057）在 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。

在剂量高达 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予左乙拉西坦，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加，发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微骨骼畸形发生率增加；剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性；发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天。

雌性大鼠在妊娠期和哺乳期间经口给予左乙拉西坦，在剂量 ≥ 350 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD）时，可见胎仔轻微骨骼畸形发生率增加、出生前和/或出生后生长迟缓；在剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 0.2 倍），未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第三期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。

大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于 MRHD 的 6 倍]，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦 80 周，剂量为 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m²或暴露量计算，高剂量相当于 MRHD 的 2 倍），小鼠经口给予左乙拉西坦 2 年，剂量为 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因无法耐受而降至 3000 mg/kg/天，该剂量以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 5 倍），未见致癌性。

幼龄大鼠（4-52 日龄给药）和幼龄犬（3-7 周龄给药）给药剂量达到 1800 mg/kg/日[以 mg/m²计算，分别相当于 4-11 岁儿童和 12-17 岁青少年（体重 ≤ 50 kg）最大推荐剂量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。