普罗力（地舒单抗注射液）

60 mg（1.0 mL）/支（预充式注射器）

对活性成份或任何辅料成份（见【成份】）过敏者禁用。 

低钙血症（见【注意事项】）。

地舒单抗可与核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）结合。RANKL 是一种对破骨细胞的形成、功能和存活发挥关键作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨细胞在体内负责骨吸收。地舒单抗能够阻断 RANKL 激活破骨细胞及其前体表面的受体 RANK，阻断 RANKL/RANK 相互作用可抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度。

吸收 

皮下注射 1.0 mg/kg 剂量（大约相当于批准剂量 60 mg）后，基于 AUC 的暴露量为相同剂量水平静脉给药时的 78%。皮下注射 60 mg 剂量后，在第 10 天（范围 2-28 天）达到最大血清地舒单抗浓度（C_max），C_max为 6 μg/mL（范围 1-17 μg/mL）。

生物转化 

地舒单抗仅由氨基酸和碳水化合物组成，为天然免疫球蛋白，不太可能经肝脏代谢机制清除。预计地舒单抗的代谢和清除与免疫球蛋白的清除途径相同，可降解为小肽和单个氨基酸。

清除 

在达到 C_max后，血清水平在 3 个月（范围：1.5-4.5 个月）内逐渐下降，半衰期为 26 天（范围：6-52 天）。53% 患者在给药后 6 个月时无法检测到地舒单抗。 

60 mg 每 6 个月一次多次给药后，未观察到地舒单抗的累积或药代动力学特征随时间推移的变化。地舒单抗结合抗体的产生对地舒单抗的药代动力学无影响，且男性与女性之间的药代动力学相似。年龄（28 至 87 岁）、人种和疾病状态未显示对地舒单抗的药代动力学有显著影响。 

基于 AUC 和 C_max，观察到了体重越大则暴露量越小的趋势。但基于骨转换标志物和 BMD 升高药效学作用在较宽的体重范围内是一致的，该趋势被认为无临床重要意义。

线性/非线性 

在剂量探索研究中，地舒单抗的药代动力学呈非线性、剂量依赖性。剂量或浓度越高，清除率越低，但剂量大于等于 60 mg 时，暴露量大致以与剂量成比例的方式增高。 

肾功能损害 

在一项针对 55 名不同肾功能程度患者（包括接受透析的患者）的研究中，肾功能损害程度对地舒单抗的药代动力学无影响。 

肝功能损害 

未专门在肝功能损害患者中进行研究。一般而言，单克隆抗体不经肝代谢机制清除。预计肝功能损害对地舒单抗的药代动力学无影响。

在绝经后骨质疏松症妇女中的临床有效性和安全性

在绝经后骨质疏松症妇女中开展的全球 III 期有效性和安全性研究

在基线腰椎或全髋骨密度（BMD）T 评分在-2.5 和-4.0 之间，且主要骨质疏松性骨折与髋部骨折 10 年平均绝对骨折概率分别为 18.60%（十分位数：7.9-32.4%）和 7.22%（十分位数：1.4-14.9%）的绝经后妇女（7808 名年龄 60-91 岁的妇女，其中 23.6% 具有再发性椎体骨折）中研究了本品每 6 个月给药一次，连续治疗 3 年时的有效性和安全性。患有其他疾病或接受可能影响骨骼的治疗的女性被排除在本项研究之外。女性患者每天补充钙（至少 1000 mg）和维生素 D（至少 400IU）。

在治疗的第 1、2 和 3 年，本品可显著降低新发椎体骨折风险（p<0.0001）（见表 2）。

对髋部骨折的影响

接受地舒单抗治疗 3 年后，髋部骨折风险相对下降了 40%（绝对风险下降 0.5%）（p<0.05）。在第 3 年，安慰剂组髋部骨折发生率为 1.2%，地舒单抗组为 0.7%。

在一项针对>75 岁妇女的事后分析中，地舒单抗组的相对风险下降了 62%（绝对风险下降 1.4%，p<0.01）。

对所有临床骨折的影响

本品可显著降低所有类型/组别的骨折（见表 3）。

在基线股骨颈 BMD ≤ -2.5 的妇女中，本品可降低非椎体骨折风险（相对风险下降 35%，绝对风险下降 4.1%，p<0.001，探索性分析）。

无论 10 年基线骨折风险如何，本品 3 年内新发椎体骨折、髋部骨折和非椎体骨折的发生率均一致降低。

对骨密度的影响

在治疗第 1、2 和 3 年，与安慰剂相比，地舒单抗组中所有测量的临床部位的 BMD 均升高。在第 3 年，地舒单抗组腰椎 BMD 升高 9.2%，全髋 BMD 升高 6.0%，股骨颈 BMD 升高 4.8%，髋部转子 BMD 升高 7.9%，桡骨远端 1/3 处 BMD 升高 3.5%，全身 BMD 升高 4.1%（均 p<0.0001）。

在观察停止地舒单抗治疗后的影响的临床研究中，BMD 在末次给药后 18 个月内大致恢复至治疗前水平，并保持高于安慰剂组。这些数据表明地舒单抗需要连续治疗方可维持治疗作用。重新开始地舒单抗治疗可使 BMD 升高，且与首次治疗时相似。

治疗绝经后骨质疏松症的开放标签扩展研究

共 4550 名在上述关键性研究中错过试验用药给药不超过 1 次并完成了第 36 个月研究访视的妇女（地舒单抗组 2343 名，安慰剂组 2207 名）同意入组这项 7 年、多国、多中心、开放标签、单组、扩展研究来评价地舒单抗的长期安全性和有效性。在扩展研究中，所有女性患者每 6 个月接受一次地舒单抗 60 mg 治疗，同时每天补充钙（至少 1 g）和维生素 D（至少 400IU）。共有 2626 名受试者（扩展研究中 58% 的女性，即关键研究中 34% 的女性）完成本项扩展研究。

在接受地舒单抗治疗长达 10 年的患者中，与关键研究的基线相比，腰椎的 BMD 升高 21.7%，全髋 BMD 升高 9.2%，股骨颈 BMD 升高 9.0%，转子 BMD 升高 13.0%，桡骨远端 1/3 处 BMD 升高 2.8%。在接受 10 年治疗的患者中，研究结束时平均腰椎 BMDT 评分为-1.3。

将骨折发生率作为安全性终点进行了评估，由于终止治疗的患者数量较多且为开放标签研究设计，因此无法评估对骨折预防的有效性。在接受地舒单抗治疗 10 年的患者（n = 1278）中，新发椎体和非椎体骨折的累计发生率分别约为 6.8% 和 13.1%。因任何原因而未能完成研究的患者的治疗期间骨折发生率升高。

在扩展研究中发生了 13 例经裁定的颌骨骨坏死（ONJ）和 2 例经裁定的非典型股骨骨折。

男性骨质疏松症的临床有效性和安全性

在患有骨质疏松症男性中开展的全球 III 期有效性和安全性研究。

在 242 名年龄 31 至 84 岁的男性中研究了地舒单抗每 6 个月给药一次共计 1 年的有效性和安全性。将 eGFR<30 mL/min/1.73m²的受试者被排除在研究之外。所有受试男性每天补充钙（至少 1000 mg）和维生素 D（至少 800IU）。

主要有效性变量为腰椎 BMD 的百分比变化，未评估骨折有效性。第 12 个月时，相对于安慰剂，地舒单抗显著提高所有检测的临床部位的 BMD：腰椎 4.8%，全髋 2.0%，股骨颈 2.2%，髋部转子 2.3%，桡骨远端 1/3 处 0.9%（所有 p<0.05）。1 年时，相对于基线，地舒单抗提高了 94.7% 男性受试者的腰椎 BMD。6 个月时显著提高腰椎、全髋、股骨颈和髋部转子的 BMD（p<0.0001）。

绝经后妇女骨质疏松症和男性骨质疏松症的骨组织学

在地舒单抗治疗 1-3 年后评价了 62 名未接受过骨质疏松症治疗或从既往阿仑膦酸钠治疗转换为本品治疗的骨质疏松症或低骨量绝经后妇女的骨组织学。59 名妇女在绝经后骨质疏松症扩展研究第 24 个月（n = 41）和/或第 84 个月（n = 22）参与了骨活检研究。17 名男性骨质疏松症患者在接受地舒单抗治疗 1 年后也进行了骨组织学研究。骨活检结果显示：骨骼的结构和质量正常，未见矿化缺陷、编织骨或骨髓纤维化证据。绝经后骨质疏松症妇女的扩展研究中进行的组织形态学检测结果显示了地舒单抗的抗骨吸收作用（通过激活频率和骨形成速率来衡量）可随时间的延长而持续存在。

糖皮质激素诱导的骨质疏松症的临床有效性和安全性

在患有糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中开展的全球 III 期有效性和安全性研究。

在每日口服 ≥ 7.5 mg 泼尼松（或等效药物）的 795 例 20-94 岁患者（70% 女性和 30% 男性）中，研究了地舒单抗的有效性和安全性。

研究包括两个亚群：糖皮质激素持续治疗人群（研究入组前每日接受 ≥ 7.5 mg 泼尼松或等效药物治疗 ≥ 3 个月；n = 505）和糖皮质激素初始治疗人群（研究入组前每日接受 ≥ 7.5 mg 泼尼松或等效药物治疗<3 个月；n = 290）。年龄小于 50 岁的入组患者必须有骨质疏松性骨折的病史。年龄 ≥ 50 岁且持续接受糖皮质激素治疗的入组患者，其基线时腰椎、全髋部或股骨颈 BMDT 评分必须 ≤ -2.0；或腰椎、全髋部或股骨颈的 BMDT 评分 ≤ -1.0 并有骨质疏松性骨折史。

患者被随机分配（1：1）至接受地舒单抗 60 mg 皮下注射每 6 个月一次或口服利塞膦酸钠 5 mg 每日一次（活性对照）治疗 2 年。患者每天补充钙（至少 1000 mg）和维生素 D（至少 800IU）。

对骨密度（BMD）的影响

在接受糖皮质激素持续治疗的亚群中，第 1 年（地舒单抗组 3.6%，利塞膦酸钠组 2.0%；p<0.001）和第 2 年（地舒单抗组 4.5%，利塞膦酸钠组 2.2%；p<0.001）地舒单抗组的腰椎 BMD 增幅大于利塞膦酸钠组。在接受糖皮质激素初始治疗亚群中，第 1 年（地舒单抗组 3.1%，利塞膦酸钠组 0.8%；p<0.001）和第 2 年（地舒单抗组 4.6%，利塞膦酸钠组 1.5%；p<0.001）地舒单抗组的腰椎 BMD 增幅大于利塞膦酸钠组。

此外，地舒单抗组的全髋、股骨颈和髋部转子 BMD 较基线的平均增加百分比显著大于利塞膦酸钠组。

研究没有足够的效力显示骨折差异。第 1 年，新发影像学椎骨骨折的受试者发生率为 2.7%（地舒单抗组）vs3.2%（利塞膦酸钠组）。非椎骨骨折的受试者发生率为 4.3%（地舒单抗组）vs2.5%（利塞膦酸钠组）。第 2 年，新发影像学椎骨骨折的相应数量为 4.1%vs5.8%，非椎骨骨折的相应数量为 5.3%vs3.8%。大部分骨折发生在糖皮质激素持续治疗亚群中。

骨组织学

第 12 个月时从 17 名患者（11 名为阳性对照治疗组，6 名为地舒单抗治疗组）处获得骨活检标本。在获得的活检中，17 例（100%）均可用于定性组织学检查。定性评估显示骨结构和质量正常，无矿化缺陷或骨髓异常。活检标本上有双四环素标记提示骨重建活跃，而没有四环素标记提示骨形成受到抑制。在接受阳性对照治疗的患者中，100% 的活检标本有四环素标记。接受地舒单抗治疗的患者中，在 12 个月的活检时 1 例（33%）有四环素标记，2 例（67%）没有四环素标记。在使用地舒单抗治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中，无法评估包括骨骼重建率在内的完全定量组织形态计量学。在糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中，这种程度的骨重建抑制的长期后果是未知的。

30-48 月龄食蟹猴（相当于人类青少年）皮下注射地舒单抗 1、10、50 mg/kg，每 4 周 1 次，连续 12 个月，在 10、50 mg/kg 剂量下，食蟹猴股骨、胫骨、胸骨出现药物相关性改变，包括骨骺生长板增大、该区域软骨破裂降低，破骨细胞和成骨细胞减少。50 mg/kg 剂量下未见对雄性动物生育力的明显影响。各剂量组动物均检测到高比例的阳性抗药抗体，导致药物清除率升高、药理活性下降，未见免疫复合物沉积。本试验 NOAEL 值为 50 mg/kg（按 mg/kg 计算，高于人体推荐剂量 60 mg 的 50 倍）。

尚未开展地舒单抗的遗传毒性研究。

雌性食蟹猴自交配前两个月经周期至交配后 20 天，每周 1 次，连续皮下注射地舒单抗最高达 12.5 mg/kg（按 mg/kg 计算，高于人体推荐剂量 60 mg 的 13 倍），未见对雌性动物生育力的不良影响。食蟹猴自妊娠 20 至 50 日，每周 1 次连续皮下注射地舒单抗 2.5、5、12.5 mg/kg，未引起母体毒性、发育毒性或致畸性作用。食蟹猴自妊娠 20 日至分娩，每月 1 次皮下注射地舒单抗 50 mg/kg（按 mg/kg 计算，高于人体推荐剂量的 50 倍），妊娠期流产、死胎、产后死亡率升高，幼仔生长缓慢，腋窝、腹股沟、下颌及肠系膜淋巴结缺失，骨骼生长异常、骨强度降低、造血功能下降、牙齿发育不良、牙齿排列不齐。从出生至 1 月龄，幼仔体内可检测到地舒单抗，浓度为母体水平的 22-621%。幼仔从出生至 6 月龄恢复期时，骨质及骨骼强度可恢复正常，对牙齿萌出未见不良影响，但仍存在牙齿发育不良及髓外造血；腋窝和腹股沟淋巴结仍缺失，下颌及肠系膜淋巴结可见，但体积小；在恢复期 1 只动物中，观察到多种组织的微小至中度矿化。分娩前未见对母体的损害，分娩期间母体的不良反应发生不频繁。产后 14 天（距最后给药日 1 个月）母体乳汁中可检测到地舒单抗，乳汁/母体血清比为 0.48%。母体乳腺发育正常。由于本试验仅 50 mg/kg 单一剂量，因此未确定胎仔 NOAEL 值。在子宫内暴露于地舒单抗的雌性幼仔，在 6 月龄时乳腺病理学检查未见异常，但对幼仔发育及泌乳未进行充分评估。

尚未在动物中开展地舒单抗的长期致癌性研究。