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复泰奥（特立帕肽注射液）

Teriparatide Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2011年3月4日|修改日期：2023年11月9日

警告：骨肉瘤的潜在风险详细的警告信息请参见说明书 • 在大鼠研究中显示，使用特立帕肽可使骨肉瘤（一种恶性骨肿瘤）的发病率增加。 • 因为目前大鼠发生骨肉瘤与人类的关联性尚不确定，所以本品仅用于那些潜在获益大于潜在风险的患者。 • 本品不应用于基线骨肉瘤风险增加的患者（例如，Paget骨病或不明原因的碱性磷酸酶升高，骨骺未闭合的儿童和青年患者，或之前骨骼接受过外部射线或植入放射治疗的患者）。

成份

本品主要成份为特立帕肽。

化学结构式：

分子式：C₁₈₁H₂₉₁N₅₅O₅₁S₂

分子量：4117.8 道尔顿

辅料：冰醋酸、醋酸钠（无水）、甘露醇、间甲酚（2.4 mg/mL－3.3 mg/mL）、盐酸、氢氧化钠、注射用水，可能加入盐酸和/或氢氧化钠调节 pH 值。

规格

20 μg：80μL，2.4 mL/支。

适应症

适用于有骨折高发风险...登录

用法用量

本品推荐剂量为每日皮...登录

禁忌

对特立帕肽或本品任何辅料过敏者。
妊娠及哺乳期妇女。
高钙血症患者。
严重肾功能不全患者。
除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和 Paget's 病）。
不明原因的碱性磷酸酯酶升高。
之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。
本品的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。

注意事项

血钙和尿钙血钙正常...登录

药理作用

内源性甲状旁腺激素（PTH）由 84 个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。PTH 的生理学作用包括调节骨代谢、调节肾小管钙和磷酸盐的重吸收，肠道钙的吸收。PTH 和特立帕肽的生物学效应是通过介导特异性高亲和力细胞表面受体结合。特立帕肽和 PTH 的 34 个 N-端氨基酸相关受体结合具有相同的亲和力，对骨骼和肾脏产生相同的生理学作用。预计特立帕肽在骨和其他组织中无蓄积。

特立帕肽对骨骼的作用依赖于其系统暴露模式。特立帕肽每日一次给药可通过优先刺激成骨细胞活性（骨膜和/或骨内膜），增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。猴研究显示，特立帕肽通过刺激松质骨和皮质骨中新骨形成，改善骨小梁微结构并增加骨量和骨强度。特立帕肽在人体中的促骨形成作用表现为骨量增加、骨形成和吸收的标志物增加以及骨强度增加。与之相比，持续的过量的内源性 PTH 如甲状旁腺功能亢进一样，可能对骨骼有损害，因为骨吸收可能比骨形成受到更多的刺激。

药代动力学

本品经肝脏消除并且可在肝外清除（女性约为 62L/hr，男性约为 94L/hr）。分布容积约为 1.7L/kg。皮下给药时本品的半衰期约为 1 小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。尚未进行本品代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代谢主要是在肝脏和肾脏中进行。

临床试验

绝经后妇女

本品的关键性研究包含了 1637 位绝经后妇女（平均年龄 69.5 岁）。90% 的患者在基线时有一处或多处椎骨骨折，平均椎骨 BMD 为 0.82 g/cm²（相当于 T 值 = -2.6）。为所有的患者每天提供 1000 mg 钙和至少 400IU 维生素 D。采用本品治疗最长 24 个月（中位期：19 个月）表明骨折减少统计学显著（见表 1）。

在经过 19 个月（中位期）治疗后，腰椎和全髋处 BMD 与安慰剂相比分别升高 9% 和 4%（p<0.001）。

治疗期后处置：在使用本品治疗后，来自本品关键性研究的 1262 位绝经后妇女参加了一项治疗后随访研究。这项研究的主要目的为收集本品的安全性数据。在观察期内允许使用其它的骨质疏松治疗方法并且进行了椎骨骨折的附加评估。

在停止本品治疗后接下来的 18 个月（中位期）内，有一处新发骨折的患者数量相比安慰剂组减少了 41%（p = 0.004）。

在一项开放试验中，503 名在近 3 年中患有严重骨质疏松症及脆性骨折的绝经后妇女（83％的患者之前已经接受过骨质疏松症的治疗）接受了本品为期 24 个月的治疗。在这 24 个月中，与基线相比，腰椎，全髋和股骨颈的平均 BMD 分别增加了 10.5%，2.6% 和 3.9%。从第 18 个月到第 24 个月，腰椎，全髋和股骨颈的平均 BMD 分别增加了 1.4%，1.2% 和 1.6%。

毒理研究

遗传毒性

特立帕肽在以下试验中均未显示出遗传毒性：Ames 诱变试验，小鼠淋巴瘤哺乳动物细胞突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验及小鼠体内微核试验。

生殖毒性

在雌雄大鼠交配前，皮下注射特立帕肽 30、100 或 300 μg/kg/日，雌性大鼠持续给药至妊娠第 6 天未观察到对生育力的影响（以体表面积μg/m²计，为 20 μg 人体剂量的 16-160 倍）。

妊娠小鼠在器官形成期皮下注射 8-267 倍于人体剂量的特立帕肽，在给药剂量 ≥ 60 倍人体剂量时，胎仔显示骨骼畸形或变异发生率增加（肋骨中断、椎骨或肋骨多余生长）。当妊娠大鼠在器官形成期皮下注射 16-540 倍人体剂量的特立帕肽时，胎仔未见异常。

在围产期/产后研究中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期接受特立帕肽皮下给药，在剂量为 120 倍人体剂量（以体表面积μg/m²计），雌性后代发生轻度发育迟缓；在母体剂量为 540 倍人体剂量时，雄性后代轻度发育迟缓，雌雄后代均出现活动降低；小鼠或大鼠给药剂量分别为人体剂量 8 倍或 16 倍时，未见对发育或繁殖影响。

致癌性

在 344 只 Fischer 大鼠中进行了两项致癌性的生物学测定。在第一项研究中，雄性和雌性大鼠从出生 2 个月开始，每天皮下注射特立帕肽 5、30 或 75µg/kg/天 24 个月（以 AUC 计，该暴露量分别为人体皮下注射 20µg 时全身暴露量的 3 倍、20 倍和 60 倍），特立帕肽组可见雌雄大鼠出现剂量相关的骨肉瘤（一种罕见恶性骨肿瘤）发病率显著增加，在各个剂量下均观察到骨肉瘤的发生，在高剂量组发病率达到 40％-50％。特立帕肽引起雌雄大鼠的骨母细胞瘤和骨瘤发病率出现剂量相关的增加，空白对照组未见骨肉瘤、骨母细胞瘤或骨瘤的发生。在大鼠的骨肿瘤发生伴随着骨量和局部成骨细胞大量异常增生。

第二项为期 2 年的研究，以确定治疗时间和动物年龄对骨肿瘤发生的影响。2 个月到 26 个月的雌性大鼠皮下注射 5µg/kg 和 30µg/kg（以 AUC 计，该剂量相当于人体 20µg 暴露量的 3 倍和 20 倍）。该研究显示，骨肉瘤、骨母细胞瘤和骨瘤的发生是具有剂量和暴露时间的依赖性。2 月龄的未成熟大鼠接受 30µg/kg/天 24 个月，或 5µg/kg/天、30µg/kg/天 6 个月，均观察到骨肿瘤的发生。当 6 月龄的成熟大鼠接受 30µg/kg/天治疗共 6 个月或 20 个月时，也观察到骨肿瘤的发生。6 月龄的成熟大鼠接受 5µg/kg/天治疗 6 个月或 20 个月时均未发现肿瘤。结果显示，特立帕肽在成熟和未成熟大鼠中的治疗，未见存在骨肿瘤形成的易感性差异。

这些动物研究的结果与人类的相关性尚未确定。

上市许可持有人

Eli Lilly Nederland B.V.

生产企业

Lilly France

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