亿迈林（盐酸伊立替康注射液）

按 C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3 H₂O 计 2 mL：40 mg；5 mL：0.1 g

慢性炎性肠病和/或肠梗阻；

胆红素超过正常值上限的 3 倍；

严重骨髓抑制；

WHO 体力状态评分 ＞ 2。

本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。

本品禁用于准备怀孕的妇女（见药理毒理、遗传毒性、生殖毒性和致癌性）。

本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

伊立替康是喜树碱的行生物，特异性地作用于拓扑异构酶 I，拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶 I-DNA 复合物上，阻止断裂的单链再连接。目前的研究显示伊立替康的细胞毒性作用是由于 DNA 双链的破环，而 DNA 双链的破环是由于在 DNA 合成中复制酶与由拓扑异构酶 I、DNA、和伊立替康或 SN-38 构成的三元复合物发生相互作用所致。哺乳动物细胞不能有效地修复这种双链的破坏。

伊立替康是亲脂性代谢产物 SN-38 的水溶性前体，SN-38 对于从人类或啮齿类动物肿瘤细胞株中提纯出的拓扑异构酶 I 的抑制作用是盐酸伊立替康的 1000 倍。体外细胞毒性试验结果显示，SN-38 的效力为伊立替康的 2 到 2000 倍。然而尚不知 SN-38 对于伊立替康活性的确切贡献。伊立替康和 SN-38 都是以一种活性内脂形式和一种非活性的羟基酸阴离子的形式存在的。酸性 PH 值环境可以促进内脂的形成，反之碱性的 PH 值环境促进羟基酸阴离子的形成。

伊立替康对于小鼠体上的移植的啮齿类动物和人类不同组织类型的恶性肿瘤细胞均有抗肿瘤的活性。

在对不同类型肿瘤患者静脉滴注盐酸伊立替康后，其血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末清除半衰期为 6-12 小时。活性代谢产物 SN-38 的平均终末清除半衰期为 10 至 20 个小时。在某项研究中，给予盐酸伊立替康 100-750 mg/m²，30 分钟静脉滴注，每 3 周一次，其盐酸伊立替康血浆终末半衰期为 14.2 + /-7.7 小时，而 SN-38 为 13.8 + /-1.4 小时。

超过推荐的 50-350 mg/m²剂量范围时，盐酸伊立替康的 AUC 增长与剂量增大呈线性关系；SN-38 的 AUC 增长低于相应的剂量增长。活性代谢产物 SN-38 是最高浓度通常在 90 分钟的盐酸伊立替康输注完成之后的 1 小时内达到。

在两项针对实体肿瘤患者的临床研究中，盐酸伊立替康分别以 125 mg/m²和 340 mg/m²，90 分钟静脉滴注后，盐酸伊立替康和 SN-38 的药代动力学参数见表格 7：

体外实验提示，盐酸伊立替康具有中等血浆蛋白结合率（30% 至 68%），SN-38 与人血浆蛋白结合率高（大约 95%）。与它们结合的血浆蛋白主要是白蛋白。

盐酸伊立替康在人体内的全部分布情况目前还不十分明确。它由各种酶系统介导的大量代谢转化生成，包括酯酶代谢形成活性代谢产物 SN-38 和尿苷二磷酸-葡萄糖醛基转移酶 1A1（UGT1A1）介导的 SN-38 糖酯化而形成的非活性代谢产物 SN-38 葡萄糖醛酸（SN-38 G）。盐酸伊立替康的代谢转化主要发生在肝脏中。

盐酸伊立替康被细胞色素 P450 的同工酶 3A4（CYP3A4）氧化，产生两种相对无活性的代谢产物，APC（7-乙基 l0-[4-N-（5-氨基戊炔酸）-l-哌啶基]-羧基氧伊立替康）和量较小的代谢产物 NPC（7-乙基 l0-[4-氮基-l-哌啶基]-羧基氧伊立替康）。

盐酸伊立替康的尿液排泄量是其注射剂量的 11% 到 20%；SN-38 ＜ 1%；SN-38 葡萄糖醛酸为 3%。在两个病人体内输注盐酸伊立替康，48 小时后它和其代谢产物（SN-38 和 SN-38 葡萄糖醛酸）在胆汁和尿路排泄大约为 25%（100 mg/m²）至 50%（300 mg/m²）。

老年人（大于 65 岁）：在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在 ≥ 65 岁患者的体内的终末半衰期是 6.0 小时，而在 ＜ 65 岁的患者体内为 5.5 小时。在 ≥ 65 岁患者中 SN-38 的剂量-标准化 AUC_0-24比 ＜ 65 岁的患者高 11%。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在 ≥ 65 岁患者中使用较低的初始剂量（见用法用量）。

肝功能损害：在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降，同时相对暴露于活性代谢产物 SN-38 的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比（见用法用量）。

肾功能损害：肾功能不全对盐酸伊立替康药代动力学的影响尚未被评估。

在一项对 26 位实体肿瘤患者联合使用盐酸伊立替康、5-FU 和亚叶酸（LV）的 I 期临床研究中发现，联合用药时盐酸伊立替康的生理分布情况并没有本质上的改变。然而，与单用盐酸伊立替康相比，当在输注盐酸伊立替康之后输注 5-FU 和 LV 时活性代谢产物 SN-38 的 C_max和 AUC_0-24下降（分别下降 14% 和 8%）。没有关于盐酸伊立替康对于 5-FU 和 LV 生理分布影响的正式的体内或体外药物相互作用的研究。

伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，该特性与用药后出现的胆碱能综合症相关（见不良反应）。

伊立替康在体外（中国仓鼠卵巢细胞）和体内（小鼠微核试验）试验中均显示出致畸变性。体外 Ames 试验中，伊立替康及其活性代谢产物 SN-38 均未显示出致突变作用。

大鼠和兔静脉给予伊立替康达 6 mg/kg/天后，未见对生育力和一般生殖能力显著的不良影响。啮齿类和犬分别每日给予伊立替康 20 mg/kg 和 0.4 mg/kg，多次给药后可见雄性生殖器官萎缩。在单独进行的研究中，该剂量下大鼠体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者每周给药 125 mg/m²后的 5 倍和 1 倍。该剂量下犬体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者每周给药 125 mg/m²后的 1/2 和 1/15。

大鼠和兔器官形成期给予伊立替康 6 mg/kg/天，可致胚胎着床后丢失增加和活胎崽数量减少。在单独进行的研究中，该剂量下大鼠体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者每周给药 125 mg/m²后的 2 倍和 0.2 倍。以 mg/m²计，伊立替康兔胚胎毒性剂量约为人推荐的每周起始剂量的 1/2。伊立替康在大鼠中大于 1.2 mg/kg/天的剂量以及在兔中 6.0 mg/kg/天的剂量是致畸性的。在单独进行的研究中，该剂量下大鼠体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者每周给药 125 mg/m²后的 2/3 和 1/40。以 mg/m²计，伊立替康兔致畸毒性剂量约为人推荐的每周起始剂量的 1/2。致畸作用包括各种外观、内脏和骨骼异常。

器官形成期至断乳给予妊娠大鼠伊立替康 6 mg/kg/天，可致子代学习能力降低和雌性子代体重下降。

大鼠静脉给予¹⁴C-伊立替康 10 mg/kg（在单独进行的研究中，C_max、AUC 分别约相当于患者每周给药 125 mg/m²后的 3 倍和 1/2），放射性可透过胎盘。

未进行伊立替康长期给药的致癌性研究。在大鼠每周静脉注射伊立替康 2 mg/kg 和 25 mg/kg，连续 13 周（其 AUC 为患者每周给药 125 mg/m²后的 1.3 倍），恢复 91 周的试验条件下，子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的合并发生率与剂量呈现出明显的线性趋势。