开浦兰（左乙拉西坦注射用浓溶液）

5 mL：500 mg

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试 验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程 和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体外、体内试验显示，左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至 10µM 时，对多种已知受体（如苯二氮卓类、GABA、 甘氨酸、NMDA）、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响，不直接易化 GABA 能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦可对抗 GABA 激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的 N-型钙电流。

在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和与立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白 SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉西坦结合 SV2A 的分子学意义尚不清楚，但是在 听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与 SV2A 的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与 SV2A 蛋白的相互 作用可能与其抗癫痫作用机制有关。

口服剂型具有较快吸收和较高的生物利用度（接近 100%）。静脉输注 45 分钟和口服给药具有生物等效性，静脉和口服两种给药途径显示具有相似的药代动力学，两种途径 Cmax、AUC 相当，总体清除率，分布容积，半衰期相似。

国外健康成人和癫痫儿童进行的临床试验显示，静脉滴注 15 分钟与口服给予具有生物等效性，与口服给药已观察的安全性相似。对中国人群生物等效性研究数据进行了群体 PK 分析，模拟了中国人群左乙拉西坦 1500mg15 分钟静脉滴注的结果。输注时间影响 Cmax，但不影响 AUC。预测 15 分钟静脉滴注的 Cmax 较高，是口服的 1.6 倍。

国外临床试验中，对剂量最高达 4000 mg 左乙拉西坦稀释在 0.9% 生理盐水 100 mL 中静脉滴注 15 分钟，和剂量达 2500 mg 稀释在 0.9% 生理盐水 100 mL 中静脉滴注 5 分钟进行了评估，左乙拉西坦药代动力学与安全特性未显示任何安全性方面的问题。

左乙拉西坦是具有高溶解度和高渗透性的化合物。药代动力学呈线性，个体内和个体间变异小。多次给药不影响其清除率。静脉滴注给药每日 2 次，每次 1500 mg，连续给药 4 天的研究，证实本品药代动力学呈时间非依赖性。

本品没有性别、种族差异性和生理周期差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和癫痫患者的药代动力学数据具有可比性。

17 名白人健康受试者单剂量静脉 15 分钟滴注左乙拉西坦 1500 mg 后，血药浓度峰值（C_max）为 51±19 μg/mL（算术平均值±标准差）。24 名中国健康受试者单剂量静脉 45 分钟滴注左乙拉西坦 1500 mg 后，血药浓度峰值（C_max）为 65±9 μg/mL（算术平均值±标准差）。

目前没有人体组织分布的数据。左乙拉西坦与其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（结合率<10%）。分布容积为 0.5-0.7L/kg，接近人体总水量。

左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解（给药剂量的 24%）。主要代谢产物 ucb L057，并不经由肝细胞色素 P450 同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物 ucbL057 无药理活性。

两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的 1.6%），另一个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的 0.9%）。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。体内研究数据表明，左乙拉西坦或其主要代谢产物都不会发生对映体转换。

体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制主要的人肝细胞色素 P450 同工酶（CYP3A4，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1 和 1A2）、葡萄糖醛转移酶（UGT1A6 和 UGT1A1）和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对 CYP1A2，SULTIEI 或 UGT1A1 无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生 CYP2B6 和 CYP3A4 酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。

成人血浆半衰期：7±1 小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为 0.96 mL/min/kg。

药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的 95%（大约 93% 在 48 小时内排泄）。经粪便排泄的药物仅占 0.3%。

在开始给药的 48 小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。

左乙拉西坦和 ucb L057 的肾脏清除率分别为 0.6 和 4.2 mL/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长 40%（10-11 小时）。这与其肾脏功能下降有关。

在肾功能损伤患者，左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损伤的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为 25 和 3.1 小时。在 4 小时的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为 51%。

在轻、中轻度肝功能损伤的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损伤患者中左乙拉西坦的清除率减少超过 50%，其原因为伴随肾功能损伤。

基于国外左乙拉西坦注射用浓溶液有关安全性和药代动力学的研究，4 至 16 岁儿童患者左乙拉西坦经静脉和口服给药后的 AUC 应相当。

癫痫患儿（6-12 岁）左乙拉西坦单剂量给药（20 mg/kg）的血浆半衰期为 6.0 小时。其表观清除率（体重校正后）约比成人患者高 30%。

儿童（4-12 岁）重复口服给药（20-60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后 0.5-1 小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积（AUC）随剂量成比例线性增加。清除半衰期为 5 小时，表观清除率约为 1.1 mL/min/kg。

由于左乙拉西坦注射用浓溶液在适应症和用法用量上与左乙拉西坦口服制剂是相同的，所以有效性研究数据均参照口服制剂的研究资料。

在成人患者中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了 3 项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为 1000 mg、2000 mg、3000 mg，一日 2 次，治疗时间最长为 18 周。汇总分析显示，部分性癫痫发作的患者服用 1000 mg、2000 mg、3000 mg，在稳定剂量（12 或 14 周）时，达到与基线相比，每周发作频率降低 50％及以上的患者的百分比分别为 27.7%、31.6%、41.3%。而安慰剂组为 12.6%。

在儿童患者（4 到 16 岁）中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了一项双盲、安慰剂对照的研究。研究对象为 198 名患者，持续治疗 14 周。在这项研究中，患者服用固定的剂量 60 mg/kg/天（一日 2 次）。患有部分性癫痫发作的患者，达到与基线相比每周发作频率降低 50％或更高的患者的百分比，左乙拉西坦组为 44.6%，安慰剂组为 19.6%。经过继续长期治疗，11.4% 的患者达到至少 6 个月无发作，7.2% 的患者达到至少一年无发作。

在中国六家医院（分别在上海、北京、重庆、成都）对口服左乙拉西坦片 16 周，作为添加治疗的成人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦每日 3000 mg 组。共筛选了 224 例患者，最终 189 例完成了试验（左乙拉西坦组 98 例，安慰剂组 91 例）。所有受试者均为中国人，男女百分比分别为 52% 和 48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似（左乙拉西坦组为 1.81 次/周，安慰剂组 1.75 次/周）。

主要疗效指标为 16 周治疗期间（4 周增量期 + 12 周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I 型）频率。16 周试验结束时，采用整体临床疗效评估表评价对受试者的整体疗效。

意向治疗人群分析结果表明，16 周治疗期内，左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p<0.001），疗效明显优于安慰剂，相对安慰剂组减少百分数为 26.8％（95％可信区间：14.0％-37.7%）。符合方案治疗人群结果类似。

16 周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作 50％有效率的比例为 57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的 26/100（26.0%）。相对安慰剂的 OR 值为 3.6（95％可信区间：2.0-6.5）（p<0.001）。左乙拉西坦组中有 11 例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2 例，2.0%）（p<0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组具有可比性。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是困倦（18 个受试者，17.5%），其次是血小板降低。

总体而言，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作，16 周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。

在 24 名中国健康受试者中进行了单中心、开放、随机分组交叉的生物等效性研究，每个受试者都按随机顺序先后口服 3 × 500 mg 左乙拉西坦片剂（对照）和 1500 mg 左乙拉西坦静脉滴注 45 分钟（试验）。在两种剂型给药之间，有一个 7 天的洗脱期。

反向计算的剂量归一化 PK 参数的 ANOVA 摘要（PK-PPS）：

在给予了单剂左乙拉西坦 1500 mg 静脉滴注 45 分钟给药和单剂左乙拉西坦 3 × 500 mg 片剂口服给药后，结果显示两种剂型具有生物等效性。对 AUC 和 AUC_（0-t）而言，90%CIs 位于 80%-125% 的生物等效性可接受范围内（AUC90%CI：94.6% 至 100.2%；AUC_（0-t）90%CI：94.6% 至 100.2%）；C_max的 90%CI 位于 70%-143% 的生物等效性可接受范围内（C_max90%CI：100.5% 至 128.6%）。静脉滴注的总体清除率（CL），分布容积（V）和半衰期近似于口服，结果分别为 3.047L/h（CL），31.36L（V）和 7.134 h（t_1/2），C_max在滴注结束时达到最高。

左乙拉西坦 Ames 试验、体外哺乳动物细胞 CHO/HGPRT 基因突变试验、CHO 细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucbL057）在 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。

在剂量高达 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予左乙拉西坦，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加，发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微骨骼畸形发生率增加；剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性；发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天。

雌性大鼠在妊娠期和哺乳期间经口给予左乙拉西坦，在剂量为 ≥ 350 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD）时，可见胎仔轻微骨骼畸形发生率增加、出生前和/或出生后生长迟缓；在剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 0.2 倍），未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第三期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达 1800 mg/kg/天（以

mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。

大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于 MRHD 的 6 倍]，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦 80 周，剂量为 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m²或暴露量计算，高剂量相当于 MRHD 的 2 倍），小鼠经口给予左乙拉西坦 2 年，剂量为 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因无法耐受而降至 3000 mg/kg/天，该剂量以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 5 倍），未见致癌性。

幼龄大鼠（4-52 日龄给药）和幼龄犬（3-7 周龄给药）给药剂量达到 1800 mg/kg/日[以 mg/m²计算，分别相当于 4-11 岁儿童和 12-17 岁青少年（体重 ≤ 50 kg）最大推荐剂量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。