艾满欣（利司扑兰口服溶液用散）

每瓶含利司扑兰 60 mg。

本品禁用于已知对利司扑兰或其任何辅料过敏的患者。

利司扑兰是运动神经元存活基因 2（SMN2）的剪接修饰剂，用于治疗因染色体 5q 突变导致 SMN 蛋白缺乏而引起的 SMA。体外试验和体内 SMA 转基因动物模型试验显示，利司扑兰可促进外显子 7 包含进 SMN2 信使核糖核酸（mRNA）转录本中，从而增加脑内全长 SMN 蛋白的生成量。

体外和体内研究资料显示，利司扑兰可引起其他基因的选择性剪接，包括 FOXM1 和 MADD。FOXM1 和 MADD 被认为分别参与细胞周期调节和细胞凋亡，并被认为是导致动物试验中产生不良反应的可能原因。

已在健康成人受试者和 SMA 患者中表征了利司扑兰的药代动力学参数。

口服利司扑兰后，在 0.6-18 mg（健康成人受试者的单次给药剂量递增研究）以及 0.02-0.25 mg/kg 每日一次（SMA 患者的多次给药剂量递增研究）剂量范围内，利司扑兰的药代动力学大致呈线性。健康受试者每日一次口服利司扑兰后，观察到血浆浓度峰值（C_max）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_{0-24 h}）有大约 3 倍的蓄积。在每日一次、连续给药 7-14 天后，利司扑兰的暴露达到稳态。采用具有三转运室吸收、两室处置和一级消除的群体药代动力学模型可对利司扑兰的药代动力学进行最佳描述。研究发现体重和年龄对药代动力学具有显著影响。

婴儿型 SMA 患者（入组时 2-7 月龄）每日一次使用治疗剂量 0.2 mg/kg 的估计暴露量（平均 AUC_{0-24 h}）为 1930 ng·h/mL。在 SUNFISH 研究第 2 部分中，迟发型 SMA 患者（入组时 2-25 岁）使用治疗剂量（体重<20 kg 的患者 0.25 mg/kg 每日一次；体重 ≥ 20 kg 的患者 5 mg 每日一次）的估计暴露量为 2070 ng·h/mL。对于 RAINBOWFISH 研究中 16 日龄至<2 月龄的症状前婴儿，使用每日一次 0.15 mg/kg 的治疗剂量下给药两周后，估计暴露量（平均 AUC_{0-24 h}）为 2080 ng.h/mL。FIREFISH 研究中 0.2 mg/kg 剂量下观察的药物峰浓度（平均 C_max）为 194 ng/mL，SUNFISH 第 2 部分研究中观察到的药物峰浓度（平均 C_max）为 120 ng/mL。RAINBOWFISH 研究中 0.15 mg/kg 剂量下估计的药物峰浓度（平均 C_max）为 113 ng/mL。

吸收

利司扑兰在禁食状态下口服后迅速吸收，血浆达峰时间 t_max为 1-4 小时。食物（高脂/高热量早餐）对利司扑兰的暴露无相关影响。

分布

群体药代动力学参数估计值为表观中央分布容积 98L，外周分布容积 93L，隔室间清除率 0.68L/h。

利司扑兰主要结合血清白蛋白，不结合任何α-1 酸性糖蛋白，游离药物比例为 11%。

代谢

利司扑兰主要通过黄素单加氧酶 1 和 3（FMO1 和 FMO3）及 CYP1A1、2J2、3A4 和 3A7 代谢。

血浆中发现的主要成分为原形药，占循环中药物相关物质的 83%。无药理活性的代谢物 M1 为主要循环代谢物。

消除

群体药代动力学分析估计，利司扑兰的表观清除率（CL/F）为 2.6L/h。

在 SMA 患者中，利司扑兰的终末消除半衰期约为 50 小时。

大约 53% 的给药剂量（14% 为利司扑兰原形药）经粪便排出，28% 的给药剂量经尿液（8% 为利司扑兰原形药）排出。

心脏电生理学

在纳入 47 例健康成人受试者的研究中评价了利司扑兰对 QTc 间期的影响。在治疗暴露量下，利司扑兰未延长 QTc 间期。

特殊人群中的药代动力学

肾功能损伤

尚未在肾功能损伤患者中研究利司扑兰的药代动力学。

肝功能损伤

轻度和中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。在给予 5 mg 利司扑兰后，轻度肝功能损伤受试者（n = 8）与匹配的健康对照（n = 10）相比，C_max和 AUC 的平均比值分别为 0.95 和 0.80；中度肝功能损伤受试者（n = 8）与匹配的健康对照（n = 10）相比，C_max和 AUC 的平均比值分别为 1.20 和 1.08。尚未研究重度肝功能损伤患者中的安全性和药代动力学。

儿童人群

在群体药代动力学分析中，体重和年龄为两个显著的协变量。因此，可根据年龄（2 月龄以下和以上，2 岁以下和 2 岁以上）和体重（20 kg 以下）调整剂量，以在整个年龄和体重范围内获得相似的暴露量。在 16 日龄以下的患者中无可用数据。

老年人群

尚未开展利司扑兰在 60 岁以上 SMA 患者中的专门的药代动力学研究。JEWELFISH 研究纳入了年龄在 60 岁以下的 SMA 患者。临床药代动力学研究中纳入了 69 岁以下的无 SMA 受试者，其结果表明 69 岁以下患者无需剂量调整。

种族

利司扑兰在日本人和高加索人中的药代动力学无差异。

在两项关键临床研究 FIREFISH 和 SUNFISH 中，评估了利司扑兰对婴儿型 SMA 患者和迟发型 SMA 患者的疗效。基于正在进行的 RAINBOWFISH 研究的中期分析，评价了利司扑兰在症状前 SMA 患者中的疗效。基于正在进行的 JEWELFISH 研究的主要分析，评价了利司扑兰在既往接受过其他 SMA 修饰疗法的患者中的疗效。这些研究的总体结果支持利司扑兰在 SMA 患者中的疗效。

婴儿型 SMA

研究 BP39056（FIREFISH）是一项开放性的两部分研究，旨在研究利司扑兰在有症状的 1 型 SMA 患者（所有患者均有遗传学确认的疾病，SMN2 基因拷贝数为 2）中的有效性、安全性、药代动力学和药效学。FIREFISH 的第 1 部分设计为研究的剂量探索部分。FIREFISH 研究的第 2 部分（确证部分）评估了根据第 1 部分的结果选择的治疗剂量下利司扑兰的有效性。第 1 部分的患者没有参加研究的第 2 部分。

关键有效性终点是治疗 12 个月后无支撑独坐至少 5 秒的能力，通过贝利婴幼儿发育量表-第三版（BSID-III）粗大运动量表第 22 项进行测量。

FIREFISH 第 2 部分

在 FIREFISH 第 2 部分，入组了 41 例 1 型 SMA 患者。出现 1 型 SMA 临床体征和症状时的中位年龄为 1.5 月龄（范围：1.0-3.0 月龄），54% 为女性，54% 为高加索人，34% 为亚洲人。入组时的中位年龄为 5.3 月龄（范围：2.2-6.9 月龄），自出现症状至首次给药的中位时间为 3.4 个月（范围：1.0-6.0 个月）。基线时，费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）中位评分为 22.0 分（范围：8.0-37.0），中位 Hammersmith 婴儿神经系统检查量表模块 2（HINE-2）评分为 1.0（范围：0.0-5.0）。

主要终点是治疗 12 个月后能够达到无支撑独坐至少 5 秒的患者比例（BSID-III 粗大运动量表，第 22 项）。利司扑兰治疗患者的关键有效性终点如表 5 所示。

第 24 个月时，44% 的患者实现了无支撑独坐 30 秒（BSID-III，第 26 项）。根据 HINE-2 的测量结果，患者持续实现额外的运动里程碑事件：80.5% 的患者能够翻滚，27% 的患者实现站立（12% 的患者能够支撑体重，15% 的患者能够支撑站立）。

未接受治疗的婴儿型 SMA 患者永远不能在无支撑情况下独坐，预计仅 25% 的患者在 14 月龄后，可以存活且无需永久通气。

FIREFISH 第 1 部分

FIREFISH 第 1 部分的结果也支持利司扑兰在 1 型 SMA 患者中的有效性。对于第 1 部分的 21 例患者，基线特征与有症状的 1 型 SMA 患者一致。入组时的中位年龄为 6.7 月龄（范围：3.3-6.9 月龄），自出现症状至首次给药之间的中位时间为 4.0 个月（范围：2.0-5.8 个月）

共 17 例患者接受了治疗剂量的利司扑兰给药（选择用于第 2 部分的剂量）。在治疗 12 个月后，41%（7/17）的患者能够独坐至少 5 秒（BSID-III，第 22 项）。治疗 24 个月后，又有 3 例接受治疗剂量的患者能够独坐至少 5 秒，使得共 10 例患者（59%）实现了该运动里程碑目标。

治疗 12 个月后，90%（19/21）的患者无事件生存（无永久通气），且年龄达到 ≥ 15 月龄。治疗至少 33 个月之后，81%（17/21）的患者无事件生存，年龄 ≥ 37 月龄（中位年龄：41 月龄；范围：37-53 月龄），参见图 1。3 例患者在治疗期间死亡，1 例患者在治疗中止后 3.5 个月死亡。

迟发型 SMA

研究 BP39055（SUNFISH）是一项分为两部分的多中心临床试验，旨在研究利司扑兰在 2-25 岁 SMA2 型或 3 型患者中的有效性、安全性、药代动力学和药效学。第 1 部分为剂量探索期，第 2 部分为随机、双盲、安慰剂对照的确证期。第 1 部分的患者没有参加研究的第 2 部分。

主要终点为第 12 个月时运动功能评估量表 32 项（MFM32）评分相对于基线的变化。MFM32 量表可评估各种 SMA 患者的一系列运动功能。MFM32 量表总分采用占最高分的百分化分数（范围为 0-100）表示，评分越高表示运动功能越强。MFM32 量表评估与重要的日常功能相关的运动功能。运动功能的微小变化会导致日常功能的有意义的增加或丧失。

SUNFISH 第 2 部分

研究的第 2 部分是随机、双盲、安慰剂对照的部分，纳入了 180 例 2 型（71%）或 3 型（29%）不能行走的 SMA 患者。患者以 2：1 的比例随机接受治疗剂量的利司扑兰（参见用法用量）或安慰剂治疗。随机分配按年龄组（2 至 5 岁，6 至 11 岁，12 至 17 岁，18 至 25 岁）进行分层。

治疗开始时患者的中位年龄为 9.0 岁（范围：2-25 岁），SMA 症状初次发作至首次治疗的中位时间为 102.6 个月（1-275 个月）。在纳入试验的 180 例患者中，51% 为女性，67% 为高加索人，以及 19% 为亚洲人。在基线时，67% 的患者有脊柱侧凸（其中 32% 患有严重脊柱侧凸）。患者的平均基线 MFM32 评分为 46.1，修订版上肢功能模块（RULM）评分为 20.1。除了脊柱侧凸患者的不平衡之外（利司扑兰组中 63.3% 的患者和安慰剂对照组中 73.3% 的患者），利司扑兰组和安慰剂组之间的总体基线人口统计学特征良好平衡。

SUNFISH 第 2 部分的主要分析，即第 12 个月的 MFM32 总分与基线相比的变化显示，利司扑兰组和接受安慰剂治疗的患者之间存在具有临床意义和统计学意义的差异。主要分析和关键次要终点的结果参见表 6 和图 3-4。

与安慰剂组相比，接受利司扑兰治疗的患者在治疗 12 个月后通过 MFM32 评估的运动功能显示显著改善（平均差 1.55 分；p = 0.0156）。与安慰剂对照组相比，利司扑兰治疗组 2-5 岁患者的 MFM32 评分改善最大（ ≥ 3 分增加，78.1% vs 52.9%）。利司扑兰治疗组 ≥ 18 岁的患者达到疾病稳定（MFM32 总分相对基线变化 ≥ 0 分：57.1% vs 37.5%）。与安慰剂对照组相比，利司扑兰治疗组 2 型和 3 型 SMA 患者中观察到 MFM32 评分相对基线的改善具有一致性（分别为 1.54 分[95% CI：0.06，3.02]；1.49 分[95% CI：-0.94，3.93]）。

该研究还达到由 RULM 量表评估的次要独立运动功能终点。RULM 评分显示，与基线相比，治疗 12 个月后观察到运动功能的改善具有统计学意义和临床意义。利司扑兰治疗组的 2-5 岁患者的 RULM 评分表现出最大的改善（3.41 分[95% CI：1.55，5.26]），并且在 ≥ 18 岁的患者中也观察到改善（1.74 分[95% CI：-1.06，4.53]）。

完成 12 个月的治疗后，117 例患者仍接受利司扑兰治疗。第 24 个月分析时，接受利司扑兰治疗 24 个月的这些患者在第 12 个月至第 24 个月期间维持运动功能改善。第 24 个月时，MFM32 相对于基线的平均变化为 1.83（95% CI：0.74，2.92），RULM 为 2.79（95% CI：1.94，3.64）。

SUNFISH 第 1 部分

SUNFISH 第 1 部分（剂量探索部分）的结果也支持利司扑兰在迟发型 SMA 患者中的有效性。在第 1 部分中，入组了 51 例年龄在 2 至 25 岁之间的 2 型和 3 型 SMA 患者（包括 7 例能行走的患者）。在以治疗剂量（选择用于第 2 部分的剂量）治疗 1 年后，根据 MFM32 测量的运动功能有临床意义的改善，相对于基线的平均变化为 2.7 分[95% CI：1.5，3.8]。MFM32 的改善在长达 2 年的利司扑兰治疗期间得以维持（平均变化为 2.7 分[95% CI：1.2，4.2]）。

在一项探索性分析中，比较了 SUNFISH 第 1 部分和自然病史队列（基于关键预后因素加权）通过 MFM 评估的运动功能。与自然病史队列相比，接受利司扑兰治疗的患者在治疗 1 年后和 2 年后 MFM 总分相对于基线的变化均更大一些（1 年后：差异为 2.7 分，p<0.0001；2 年后：差异为 4.0 分，p<0.0001）。自然病史队列的运动功能下降，这与 SMA 自然进展的预期相符合（1 年后：平均变化为-0.6；2 年后：平均变化为-2.0）。

症状前 SMA

研究 BN40703（RAINBOWFISH）是一项开放性、单臂、多中心临床研究，旨在研究利司扑兰在基因诊断为 SMA 但尚未出现 SMA 症状的、从出生至 6 周龄（首次给药）的婴儿中使用的有效性、安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

在中期分析时，总共 18 例症状前 SMA 患者入组 RAINBOWFISH 研究，其中有 7 例患者完成了至少 12 个月的治疗：4 例患者有 2 个SMN2拷贝数，2 例患者有 3 个SMN2拷贝数，以及 1 例患者有大于等于 4 个SMN2拷贝数。在这 7 例患者中，首次给药时的中位年龄是 35 日龄（范围：16-40 日龄），71% 为女性，100% 为高加索人。

6 例有 2 或 3 个SMN2拷贝数的患者，在第 12 个月时达到以下 HINE-2 测定的运动里程碑：6 例（100%）患者实现坐立（5 例患者可以转身/转动，1 例患者能够稳坐）；4 例（67%）患者实现站立（3 例患者能够无支撑站立，1 例患者能够支撑站立），3 例（50%）患者能够独立行走。所有 6 例患者在 12 个月时均存活且无需永久通气。

用于先前接受过其他 SMA 修饰疗法治疗的患者

BP39054 研究（JEWELFISH）是一项单臂开放性研究，旨在先前接受过其他 SMA 修饰疗法治疗（包括诺西那生和 Onasemnogene Abeparvovec）的 6 月龄-60 岁的婴儿型 SMA 患者和迟发型 SMA 患者中评估利司扑兰的安全性、耐受性、PK 和 PD。在入组的 174 例患者中，76 例患者先前接受过诺西那生治疗（9 例 1 型 SMA 患者，43 例 2 型 SMA 患者，24 例 3 型 SMA 患者），14 例患者先前接受过 Onasemnogene Abeparvovec 治疗（4 例 1 型 SMA 患者，10 例 2 型 SMA 患者）。利司扑兰治疗开始时患者的中位年龄为 14 岁（范围：1-60 岁）。基线时，168 例 2-60 岁患者中有 83% 的患者有脊柱侧凸（39% 的患者重度脊柱侧凸），63% 的患者 Hammersmith 运动功能量表扩展版（HFMSE）评分<10 分。该研究还包括 15 例能行走的患者（5-46 岁）。

在接受利司扑兰治疗 4 周后，患者血液中的中位 SMN 蛋白水平较基线增加 2 倍以上。SMN 蛋白水平的增加在整个治疗期间维持至少 2 年。

在治疗第 24 个月的主要分析中，使用适龄的运动功能量表评估探索性有效性，包括适用于 2-60 岁患者的 MFM-32 和 RULM 量表，适用于 2 岁以下患者的 BSID-III 和 HINE-2 以及适用于 26 岁能行走患者的 6 分钟步行试验（6MWT）。在治疗第 24 个月时计划的主要分析中，MFM-32 和 RULM 显示 2-60 岁患者的运动功能总体稳定（分别为 n-137 和 n-133）。小于 2 岁患者（n-6）维持或达到运动里程碑，如头部控制、翻滚和独坐。6MWT 结果显示平均改善 30.88 米（95%CI：-5.54，67.29，n = 8）。所有能行走的患者均保留了行走能力。

遗传毒性

利司扑兰 Ames 试验结果为阴性。在大鼠体内骨髓微核和彗星组合试验中，利司扑兰具有致染色体断裂性（表现为使骨髓微核增加），但彗星试验结果为阴性。在成年和幼龄大鼠毒性试验中，也观察到了骨髓微核的明显增加。

生殖毒性

大鼠连续 4 周经口给予利司扑兰 1、3、9 mg/kg/天，或连续 26 周经口给予利司扑兰 1、3、7.5 mg/kg/天，在中和/或高剂量下可见睾丸（精母细胞变性、生精小管变性/萎缩）和附睾（小管上皮变性/坏死）的组织病理学变化。在 26 周试验中，高剂量下睾丸病变持续至恢复期 8 周（对于大鼠，这大约相当于一个生精周期）结束时。成年雄性大鼠生殖系统的未见不良影响剂量（1 mg/kg/天）下的血浆药物暴露量（AUC）与人在人最大推荐剂量（MRHD）5 mg/天下的暴露量相似。

未能在猴中充分评估利司扑兰对睾丸的不良影响，因为试验中的大多数猴未性成熟。但是，猴连续 2 周经口给予利司扑兰 2、4、6 mg/kg/天，在高剂量下可见睾丸的组织病理学变化（多核细胞增多，生殖细胞变性）。猴的未见睾丸毒性剂量下的血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 3 倍。

离乳后幼龄大鼠经口给予利司扑兰可导致雄性生殖毒性（睾丸生精细胞上皮变性/坏死，附睾少精/无精，精子参数异常），未见生育力损害。离乳后雄性幼龄大鼠生殖的未见不良影响剂量下的血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 4 倍。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予利司扑兰 1、3、7.5 mg/kg，高剂量可导致胎仔体重降低和胎仔结构变异发生率增加，未见母体毒性。胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量（3 mg/kg/天）下的母体血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 2 倍。

妊娠兔于器官发生期经口给予利司扑兰 1、4、12 mg/kg，高剂量可导致胚胎-胎仔死亡、胎仔畸形（脑积水）和结构变异，同时伴有母体毒性。对胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量（4 mg/kg/天）下的母体血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 4 倍。

大鼠于整个妊娠期和哺乳期经口给予利司扑兰 0.75、1.5、3 mg/kg/天，在高剂量下可见母鼠妊娠期延长，雌性子代性成熟（阴道张开）延迟，生殖功能受损（黄体数、着床位点和活胎数减少）。大鼠围产期发育的未见不良影响剂量（1.5 mg/kg/天）下的母体血浆暴露与人在 MRHD 下的暴露量相似。

哺乳期大鼠经口给予利司扑兰后，利司扑兰可经乳汁排泄。

致癌性

大鼠 2 年致癌性试验中，大鼠每天一次经口给予利司扑兰 0.3、1、3 mg/kg。3 mg/kg 剂量下雄性大鼠包皮腺和雌性大鼠阴蒂腺鳞状细胞癌发生率增加，该剂量下大鼠血浆暴露量约为人在最大推荐剂量（MRHD）下暴露量的 4 倍，由于大鼠包皮腺和阴蒂腺为啮齿类动物特有腺体，因此上述结果无人体相关性。在 0.3、1 mg/kg 剂量下未见肿瘤发生率增加，1mgkg 剂量下大鼠血浆暴露量与人在 MRHD 下的暴露量相似。

rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予利司扑兰 1、3、9 mg/kg/天，未见致癌性。

幼龄动物毒性

幼龄大鼠从出生后第 4 天至第 31 天经口给予利司扑兰 0.75、1.5、2.5 mg/天，中、高剂量下雄鼠生长减缓（体重、胫骨长度）和性成熟延迟，停药后对骨骼和体重的影响仍持续存在。高剂量下观察到玻璃体前部出现液泡的眼科变化。停药后在所有剂量下均观察到 B 淋巴细胞绝对计数下降。中、高剂量下睾丸和附睾重量降低，与睾丸生精上皮变性有关；停药后该组织病理学发现是可逆的，但器官重量变化仍持续存在。高剂量下观察到雌性生殖性能损害（交配指数、生育力指数和受孕率下降）。未确定离乳前大鼠发育的未见不良影响剂量。试验中最低剂量（0.75 mg/kg/天）下的血浆暴露量低于人在 MRHD 时的暴露量。

幼龄大鼠从出生后第 22 天至第 112 天经口给予利司扑兰 1、3、7.5 mg/天，高剂量导致骨髓中微核明显增加，雄性生殖器官的组织病理学变化（生精小管上皮变性/坏死，附睾少精/无精，精索肉芽肿），以及对精子参数的不良影响（精子浓度和活力下降，精子形态异常增加）。在中、高剂量下，观察到 T 淋巴细胞（总数、辅助 T 细胞、细胞毒性 T 细胞）增加。在停止给药后，对生殖和免疫的影响仍持续存在。离乳后幼龄大鼠的未见不良影响剂量（1 mg/kg/天）下的血浆暴露量低于人在 MRHD 下的暴露量。

其他

视网膜毒性

在动物试验中观察到了利司扑兰诱导的视网膜功能和结构异常。在猴 39 周毒性试验中，经口给予利司扑兰 1.5、3、7.5、5 mg/kg/天（其中高剂量在给药 4 周后进行剂量下调），中、高剂量组所有动物在最早检查时间点（第 20 周）时均出现了视网膜电图（ERG）的功能异常。这些发现与第一次检查时间点（第 22 周）时通过光学相干断层扫描（OCT）检测到的视网膜变性相关。视网膜变性以及外周光感受器丢失是不可逆的。视网膜发现的未见影响剂量（1.5 mg/kg/天）下的血浆暴露量与人在 MRHD 下的暴露量相似。

对上皮组织的影响

大鼠和猴经口给予利司扑兰，可导致胃肠道上皮（细胞凋亡/单个细胞坏死）、固有层（空泡形成）、外分泌胰腺（单个细胞坏死）、皮肤、舌以及喉（角化不全/增生/变性）的组织病理学改变，并伴有炎症。对皮肤和胃肠道上皮的影响是可逆的。在大鼠和猴中，对上皮组织影响的未见影响剂量下的血浆暴露量与人在 MRHD 下的暴露量相似。