爱若华（来氟米特片）

10 mg

来氟米特是具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，主要抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。一些体内外试验表明本品具有抗炎作用。

据国外文献报道：

通过肠壁和肝脏的首过效应（开环），来氟米特迅速转化为活性代谢产物特立氟胺。在一项放射性标记 14C-来氟米特研究中，在 3 例健康志愿者的血浆、尿液或粪便中均未检测到来氟米特原型药物。在其他研究中，罕见检测到来氟米特原型药物血浆水平，但是血浆水平在 ng/mL 级。唯一检测到的血浆放射性标记代谢产物是特立氟胺。该代谢产物是来氟米特所有体内活性的主要来源。

吸收

¹⁴C 研究的排泄数据表明，至少 82%-95% 左右的剂量被吸收。特立氟胺血药浓度达峰时间变化很大；单次给药后，血浆浓度峰值出现在 1-24 小时。来氟米特可以随餐服用，因为在进食和空腹状态下吸收程度相当。由于特立氟胺半衰期很长（约 2 周），在临床研究中连续 3 天使用 100 mg 负荷剂量，可使特立氟胺快速达到稳态水平。如果没有负荷剂量，估计给药约 2 个月后达到稳态血浆浓度。在类风湿关节炎患者的多剂量研究中，特立氟胺的药代动力学参数在 5-25 mg 剂量范围内呈线性。在这些研究中，临床疗效与特立氟胺血浆浓度和来氟米特日剂量密切相关。每天给予 20 mg 剂量，特立氟胺稳态血浆浓度均值约为 35µg/mL。与单次给药相比，稳态血浆水平蓄积约 33-35 倍。

分布

在人血浆中，特立氟胺与蛋白质（白蛋白）广泛结合。特立氟胺未结合部分约为 0.62%。特立氟胺结合率在治疗浓度范围内呈线性。在类风湿关节炎或慢性肾功能不全患者血浆中，特立氟胺蛋白结合率似乎略微降低且变化更大。特立氟胺广泛的蛋白结合可能导致与其他高度结合药物置换。但是，与临床相关浓度华法林的体外血浆蛋白结合相互作用研究显示，两者没有相互作用。类似的研究结果显示，布洛芬和双氯芬酸不能置换特立氟胺，然而在甲苯磺丁脲存在下特立氟胺的未结合部分增加了 2-3 倍。特立氟胺置换布洛芬、双氯芬酸和甲苯磺丁脲，但这些药物的未结合部分仅增加 10%-50%。没有迹象表明这些作用具有临床意义。与广泛的蛋白结合一致，特立氟胺具有较低的表观分布容积（约 11L）。不存在红细胞优先摄取。

生物转化

来氟米特代谢成一个主要（特立氟胺）和许多次要代谢产物，包括 TFMA（4-三氟甲基苯胺）。来氟米特代谢为特立氟胺，随后特立氟胺代谢的生物转化不受单一酶控制，并且已经证明出现在微粒体和胞质细胞部分。与西咪替丁（非特异性细胞色素 P450 抑制剂）和利福平（非特异性细胞色素 P450 诱导剂）的相互作用研究表明，体内 CYP 酶仅在较小的程度上参与来氟米特代谢。

消除

特立氟胺的消除速度很慢，其表观清除率约为 31 mL/h。患者中的消除半衰期约为 2 周。给予放射性标记的来氟米特后，放射性在粪便（可能通过胆汁消除）和尿液中等量排出。单次给药后 36 天，仍可在尿液和粪便中检测到特立氟胺。尿液中的主要代谢产物为来氟米特葡糖苷酸产物（主要在 0-24 小时样品中）和特立氟胺的苯胺羰酸衍生物。粪便中的主要成分为特立氟胺。在人体中已经证明，给予活性炭粉末或考来烯胺口服混悬液导致特立氟胺消除速率快速显著增加，血浆浓度降低（参见【药物过量】）。这被认为是通过胃肠透析机制和/或中断肠肝循环来实现。

肾损害

3 例血液透析患者和 3 例连续腹膜透析（CAPD）患者单次口服 100 mg 剂量的来氟米特。特立氟胺在 CAPD 受试者中的药代动力学与健康志愿者相似。在血液透析患者中观察到更快的特立氟胺消除，这并非透析液中药物的萃取所致。

肝损伤

没有关于肝损伤患者治疗的数据。活性代谢产物特立氟胺与蛋白结合广泛，并通过肝脏代谢和胆汁分泌清除。这些过程可能会受肝功能障碍的影响。

老年人群

老年人（>65 周岁）的药代动力学数据有限，但与年轻成年人的药代动力学一致。

国内来氟米特治疗狼疮性肾炎 III 期临床试验，采用多中心、随机、平行对照临床研究。共入组患者 184 例，其中试验组（来氟米特）108 例，对照组（环磷酰胺）76 例。

患者入组标准：年龄 18-65 岁；狼疮性肾炎肾活检病理类型为 III、IV 或伴 V 型；病情有活动性，SLEDAI 狼疮活动积分 ≥ 8 分；持续性蛋白尿（ ≥ 1 g/24 h）、镜下血尿；3 个月内未用过 CTX 等细胞毒药物。

治疗方案：试验组：口服来氟米特片，试验开始 3 天 0.8-1.0 mg/Kg/日，以后 20-40 mg/日维持。对照组：静脉注射环磷酰胺，剂量为 0.8-1.0 g/月，每月 1 次。联合激素：口服强的松，剂量 0.8 mg/Kg/日（一般在 40-60 mg/日），1 个月后改为 0.5 mg/Kg/日，然后逐渐减量（每 2 周减 2.5-5 mg）至维持量 5-10 mg/日。疗程 6 个月。

疗效判定标准：完全缓解：24 小时尿蛋白定量小于 0.3 g，且尿沉渣（RBC<5/HP，WBC<5/HP）、血清白蛋白、血清 SCr 及 CCr 检测均正常。部分缓解：24 小时尿蛋白定量介于 0.3-3 g 之间，且下降 ≥ 50%，且血清白蛋白 ≥ 30 g/L，且肾功能稳定。治疗失败：24 小时尿蛋白定量下降<50%；或 24 小时尿蛋白定量介于 0.3—3 g 之间，但血清白蛋白<30 g/L；或血清 SCr 上升及 Ccr 下降幅度超过基础值的 15%。

疗效：

综合疗效评价：治疗 6 个月后，试验组完全缓解 22.22%，部分缓解 59.60%；对照组分别为 18.84%，62.32%；治疗 6 个月，同基线水平相比，试验组和对照组均能显著降低 SLEDAI 评分、降低 24 小时尿蛋白、提高血清白蛋白、降低 SCr、提高 C3、降低 ds—DNA 阳性率。

试验入组病例活检的病理类型为狼疮肾炎的 III 型、IV、或伴有 V 型。其中试验组 15 例病例在治疗 6 个月后进行了重复肾活检。结果显示，经来氟米特治疗后，13 例患者狼疮肾炎的活动性降低，急性活动指数下降。其中，7 例患者治疗前为 III、IV 型，经来氟米特治疗后全部转变为病理类型较轻的 Il 型。

不良反应：

与药物可能有关/有关的不良反应发生率，试验组为 39.81％，对照组为 55.26％。试验组发生率 ≥ 3％的不良事件包括：脱发、血压升高、带状疱疹、转氨酶升高、腹泻/稀便、白细胞下降、皮疹、月经不调、心悸、腹痛；发生率 ＜ 3％的不良事件包括：恶心/呕吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃烧灼感、厌食、发热、牙周疼痛、视觉异常、尿路感染、咽痛、巨细胞病毒感染、体重下降、多毛、肺部感染等。

III 期临床试验结束后，试验组 52 例患者自愿继续服用试验药物，服药剂量为 10-30 mg／日；治疗 9 个月后，90％的患者服药剂量减为 10-20 mg／日。平均随访时间 32.7±18.2 月，最长观察时间为 72 个月；治疗 6 个月时，52 例患者完全缓解率为 36.5％，部分缓解率为 44.2％；经过 7-72 个月的继续治疗，完全缓解率为 59.6％，部分缓解率为 30.6％。临床观察期间，共有 12 人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应，发生率为 23.08％，发生率 ≥ 3％的不良事件包括：白细胞下降、转氨酶升高、血小板减少；发生率 ＜ 3％的不良事件包括：上呼吸道感染、脱发、带状疱疹、月经不调、尿路感染。

遗传毒性

Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、HGPRT 基因突变试验、体内小鼠微核试验及中国仓鼠骨髓细胞体内遗传学试验均未见来氟米特致突变性。来氟米特的微量代谢产物 4-三氟甲基苯胺（TFMA）在 Ames 试验和 HGPRT 基因突变试验中表现出致突变性，在中国仓鼠细胞体外染色体畸变试验中表现出诱导突变性。TFMA 在体内小鼠微核试验及中国仓鼠骨髓细胞体内遗传学试验中未见致突变性。

生殖毒性

雌雄大鼠经口给予来氟米特 4.0 mg/kg（以 AUC 计，约为 1/30 的人用特立氟胺体内暴露量）时未见对生育力或生殖能力的影响。

致癌性

在 2 年大鼠试验中，经口给予最大耐受量 6 mg/kg 的来氟米特（以 AUC 计，约为 1/40 的最大人用特立氟胺体内暴露量）未观察到致癌性。在 2 年小鼠试验中，雄性小鼠给予最高剂量 15 mg/kg 的来氟米特（以 AUC 计，为人用特立氟胺体内暴露量的 1.7 倍），可见淋巴瘤的发生率升高；雌性小鼠给药剂量从 1.5 mg/kg 起（以 AUC 计，约为 1/10 的人特立氟胺暴露量），可见药物相关的支气管肺泡腺癌和支气管肺泡癌发生率出现剂量相关性升高。小鼠发现与药物临床应用的相关性未知。