凡瑞克（安立生坦片）

在 480 多名 PAH 患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据获得的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已经过安慰剂校正，定义为常见（ ≥ 1/100，<1/10）和不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。

血液和淋巴系统异常

常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）

免疫系统异常

不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹）

神经系统异常

常见：头痛

心脏异常

常见：心悸

血管功能异常

常见：潮红

呼吸系统、胸和纵膈异常

常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎

在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。

胃肠系统异常

常见：腹痛、便秘

全身性疾病和给药部位各种反应

常见：液体潴留、外周性水肿

长期临床研究的经验

在 500 多名 PAH 患者中评价了安立生坦的长期安全性（>3 个月）。根据非安慰剂对照临床试验数据确定的药物不良反应如下。反应频率定义为非常常见（ ≥ 1/10）和常见（ ≥ 1/100， <1/10）。

非常常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）

免疫系统异常

常见：过敏（包括药物过敏）

神经系统异常

非常常见：眩晕、头痛

心脏异常

非常常见：心悸

血管功能异常

非常常见：潮红（包括潮热）

呼吸系统、胸和纵膈异常

非常常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难（活动时呼吸困难）

非常常见：腹痛（包括上腹痛和下腹痛）、恶心

常见：呕吐、便秘

皮肤及皮下组织类异常

常见：皮疹（红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒）

全身性疾病和给药部位各种反应

非常常见：疲劳、液体潴留（包括体液超负荷）、外周性水肿

常见：虚弱

常见：视觉损害（包括视物模糊）

除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。由于这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此无法估计其发生频率。

未知：需要输血的贫血

心脏异常

未知：心力衰竭（与液体潴留有关）

肝胆异常

常见：肝转移酶升高

未知：肝损伤，自身免疫性肝炎

在使用凡瑞克治疗过程中，有报道发生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原因

不明的肝损伤。

血管异常

未知：低血压

在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠 ≥ 15 mg/kg/day 以及在兔子 ≥ 7 mg/kg/day 时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。

凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后 1 个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见【禁忌】和【注意事项】部分）。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后 4 周。

特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA 和 ETB）共同调节 ET-1 在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA 的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而 ETB 的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除 ET-1。

在患有肺动脉高压的患者中，血浆 ET-1 的浓度增高了 10 倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中 ET-1 和 ET-1 mRNA 浓度增加 9 倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了 ET-1 可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。

安立生坦是一种与 ETA 高度结合（Ki = 0.011 nM）的受体拮抗剂，与 ETB 相比对，ETA 有高选择性（>4000 倍），有关对 ETA 高选择性的临床影响还是未知。

在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用安立生坦 10 mg 每日一次，然后增至每日一次服用 40 mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日一次服用 400 mg 莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。安立生坦 10 mg 每日一次对 QTc 间期未见明显影响。

安立生坦 40 mg 则会延长平均 QTc，T_max 为 5ms，95％可信区间上限为 9ms。对于那些每日服用安立生坦 5-10 mg、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的 QTc 延长。

安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后 2 小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。

体外研究表明，安立生坦是 P-gp 的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99%）。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的 AUC 约占母体 AUC 的 4%。

在体内 S-安立生坦向 R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为 38 mL/min 和 19 mL/min。

虽然安立生坦的终末半衰期为 15 小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的 15%，而在长期每日给药后的累积因子约为 1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为 9 小时。

体外数据表明浓度不超过 300 µM 的安立生坦不会显著抑制 UGT1A1、UGT1A6、 UGT1A9、UGT2B7 和细胞色素 P450 酶 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、 3A4 的活性。此外，体外研究还表明浓度不超过 100 µM 的安立生坦不会抑制 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受体蛋白（BCRP）、多药耐药蛋白同工型-2 （MRP2）或胆盐输出泵（BSEP），另外还显示安立生坦对 OATP1B3 和牛磺胆酸钠共转运体（NTCP）有弱体外抑制作用，IC50 值分别为 47 µM、45 µM 和 100 µM。

而且，安立生坦不会诱导 MRP2、P-gp 和 BESP。 根据体外研究数据，预期临床相关浓度的安立生坦对通过 BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3 或 NTCP 的体外转运几乎无影响。

在健康受试者中研究了环孢素 A 重复给药（100 – 150 mg 每日两次）对安立生坦稳态药代动力学（5 mg 每日一次）的影响，和安立生坦重复给药（5 mg 每日一次）对环孢素 A 稳态药代动力学（100 – 150 mg 每日两次）的影响。安立生坦的 C_max和 AUC_{（0– τ）}在多次给予环孢素 A 后均增加（分别为 48% 和 121%）。基于这些变化，当环孢素 A 与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在 5 mg 每日一次以内（见【用法用量】部分）。但是，重复给予安立生坦对环孢素 A 的暴露没有临床相关影响，因此合用时环孢素 A 的剂量无需调整。

在健康受试者中研究了利福平（600 mg 每日一次）急性和重复给药对安立生坦（10 mg 每日一次）稳态药代动力学的影响。在利福平初始给药阶段，安立生坦的 AUC_{（0– τ）}出现一过性升高（第一次和第二次给予利福平后分别增加 87% 和 79%）。但是，利福平给药 7 天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。

肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于 20 到 150 mL/min 的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者（肌酐清除率 < 30 mL/min）应慎用本品。

目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。

目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。

基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦 CL/F 和肝功能之间有显著关系。但是，总胆红素的改变量却相对较小。

两项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在 393 名肺动脉高压（WHO 组 1）患者中开展。除了凡瑞克的剂量和研究中心的地理区域之外，两项研究的设计是相同的。ARIES-1 研究将每日一次 5 mg 和 10 mg 凡瑞克与安慰剂进行比较，而 ARIES-2 研究则将每日一次 2.5 mg 和 5 mg 凡瑞克与安慰剂进行比较。

在两项研究中，都是在目前治疗（可以包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、或地高辛，但不包括依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基础上添加凡瑞克或安慰剂。研究的主要终点事件是 6 分钟步行距离。此外，也对临床恶化、WHO 功能分级、呼吸困难、和 SF-36 健康调查进行评估。

受试者中有特发性肺动脉高压患者（64%），或肺动脉高压合并结缔组织病（32%）、HIV 感染（3%）、或使用 anorexigen（1%）。其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者。

患者在基线时都有 WHO 功能 I 级（2%）、II 级（38%）、III 级（55%）、或 IV 级（5%）症状。患者平均年龄为 50 岁，其中 79% 患者为女性，而 77% 患者为高加索人种。

ARIES-1 和 ARIES-2 研究在第 12 周时的 6 分钟步行距离结果分别在表 2 和图 2 中显示。

在第 12 周时凡瑞克和安慰剂相比较（经过特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的 Wikoxon 秩和检验的 P 值。

安慰剂组和凡瑞克组与基线相比 6 分钟步行距离变化的平均值。

数值以平均值±平均值的标准误来表示。

在所有研究中，接受凡瑞克治疗的所有剂量组在 6 分钟步行距离方面都有明显的改善，而且改善的程度随剂量而增加。在接受凡瑞克治疗 4 周后可以观察到 6 分钟步行距离的增加，在治疗 12 周后可观察到剂量-反应效应。接受凡瑞克治疗后在步行距离改善程度方面，老年患者（年龄 ≥ 65 岁）要小于年轻患者，而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者。对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎。

凡瑞克在药物谷浓度水平对步行距离的影响目前还不清楚。因为在临床实验中仅对每日一次给药方式进行了研究，所以多次给药方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的运动能力不能持续一整天，则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日多次给药的肺动脉高压治疗方案。 临床恶化

发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡、肺移植、因肺动脉高压住院、房间膈造口术、因为增加了其它治疗药物而退出研究、或者因为提前退出而退出研究。提前退出的定义为符合以下标准的两条或以上 ：6 分钟步行距离下降 20% ；WHO 功能分级上升 ；右心衰恶化 ；迅速发展的心脏、肝脏或肾脏功能衰竭 ；或难治性收缩性低血压。以下所示的为在本药临床试验 12 周治疗期内所发生的临床恶化事件。

注意：患者可能会有一种以上导致临床恶化的原因。

与安慰剂相比，接受凡瑞克治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟。在老年人亚组中的结果也同样有利。

图 3 发展至临床恶化的时间

时间为从随机入组至临床恶化，用 Kaplan-Meier 判断在 ARIES-1 和 ARIES-2 研究中失败的比例。

所显示的 p-值为在第 12 周时凡瑞克和安慰剂相比较（按特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的 Wilcoxon 秩和检验。

一项开放、单组、非对照、多中心的在 134 例中国大陆肺动脉高压人群中开展的研究，包括一个为期 4 周的筛选期、一个为期 12 周的主要评估期（PEP）和一个为期 12 周的剂量调整期（DAP）。合格的受试者将连续 12 周（PEP）以 5 mg 的剂量使用安立生坦。从第 12 周开始依据患者情况用药剂量可递增至 10 mg，并继续 12 周接受安立生坦（DAP）。所有受试者可维持目前治疗。研究的主要终点为 6 分钟步行距离变化，次要终点也已包括；WHO 功能分级、Borg 呼吸困难指数、N 端 B 型脑钠肽前体、临床恶化以及超声心动图指标。

入选的受试者中有 62.4 % 为疾病相关性 PAH，35.3 % 为特发性 PAH，2.3% 为遗传性 PAH。基线时受试者符合 WHO 功能分级 II 级（52.6%）和 III 级（47.4%）标准。在这些疾病相关的 PAH 的受试者中，53.4% 是与结缔组织疾病相关的 PAH，9.0% 是与先天性心脏疾病相关的 PAH。其中 85% 是女性，受试者的平均年龄为 36.1 岁。

在治疗 4 周后观察到 6 分钟步行试验的距离有所增加，并且此治疗效果可维持至第 8 周和第 12 周。在 ITT 人群中，接受 5 mg 安立生坦治疗的受试者在第 12 周时相对基线的平均改变为 53.6 米（95% 置信区间：42.5 至 64.7；p＜0.001）。在第 24 周观察到有进一步的疗效，相对基线的平均改变为 64.4 米（95% 置信区间：48.7 至 80.0；p<0.001）。本研究中观察到的主要终点结果与上述安立生坦 2 项全球关键性研究中观察到的结果是一致的。

ITT 人群中 NT-ProBNP 水平在 12 周（95% 置信区间：42.5 至 64.7）和 24 周（95% 置信区间：48.7 至 80.0）明显降低（p<0.001）。

在 ITT 人群中根据采用 LOCF 的 WHO 功能分级， 44 名（33.1％）受试者在 12 周和 51 名（38.3％）受试者在 24 周相对基线有改善。相似地，在 ITT 人群中观察到的数据根据 WHO 功能分级有 43 名（32.3％）受试者在 12 周和 50 名（37.6％）受试者在 24 周观察到了改善。只有几名患者根据 WHO 分级有恶化（采用 LOCF， 5 名[3.8％]患者在 12 周和 24 周；根据观察数据，2 名[1.5%]患者在 12 周以及 1 名[0.8％]患者在 24 周）。

在 ITT 人群采用 LOCF， Borg 呼吸困难指数有统计上的明显改善，在 12 周（减少 0.3 分，p<0.001）在 24 周（减少 0.2 分，p<0.003）。相似地，在 ITT 人群中根据观察到的数据 Borg 呼吸困难指数有统计上的明显改善，在 12 周和 24 周均减少 0.5 分（p<0.001）。

对上述两项重要研究中接受凡瑞克治疗的患者进行的长期随访、以及他们的开放标签（N＝383）延长研究显示，93%（95% CI： 90.9 - 95.9）的受试者在 1 年后仍存活（Kaplan-Meier 曲线），而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 91%（287/314）接受的是凡瑞克单药治疗。在第 2 年，有 85%（95% CI： 81.7 - 88.9）的受试者仍存活（Kaplan-Meier 曲线），而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 83%（214/259）接受的是凡瑞克单药治疗。到了第 3 年，有 79%（95% CI： 75.2 - 83.4）的受试者仍存活（Kaplan-Meier 曲线），而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 79%（147/186）接受的是凡瑞克单药治疗。在 3 期延长研究中，6 分钟步行距离、WHO 功能分级和 Borg 呼吸困难指数与基线相比在 3 年的长期治疗中一直持续改善。

在一项非对照、开放标签研究中，共有 36 名既往因转氨酶升高 > 3 × 正常值上限（ULN）而中断内皮素受体拮抗剂（ERAs：波生坦、一种研究药物、或两种都有）治疗的患者接受凡瑞克治疗。既往转氨酶升高的程度主要为中度，有 64％的患者 ALT 升高 < 5 × ULN，但有 9 研究中其他参数变化 ITT 人群中 NT-ProBNP 水平在 12 周（95% 置信区间：42.5 至 64.7）和 24 周（95% 置信区间：48.7 至 80.0）明显降低（p<0.001）。

在 ITT 人群中根据采用 LOCF 的 WHO 功能分级， 44 名（33.1％）受试者在 12 周和 51 名（38.3％）受试者在 24 周相对基线有改善。相似地，在 ITT 人群中观察到的数据根据 WHO 功能分级有 43 名（32.3％）受试者在 12 周和 50 名（37.6％）受试者在 24 周观察到了改善。只有几名患者根据 WHO 分级有恶化（采用 LOCF， 5 名[3.8％]患者在 12 周和 24 周；根据观察数据，2 名[1.5%]患者在 12 周以及 1 名[0.8％]患者在 24 周）。

在 ITT 人群采用 LOCF， Borg 呼吸困难指数有统计上的明显改善，在 12 周（减少 0.3 分，p<0.001）在 24 周（减少 0.2 分，p<0.003）。相似地，在 ITT 人群中根据观察到的数据 Borg 呼吸困难指数有统计上的明显改善，在 12 周和 24 周均减少 0.5 分（p<0.001）。

对上述两项重要研究中接受凡瑞克治疗的患者进行的长期随访、以及他们的开放标签（N＝383）延长研究显示，93%（95% CI： 90.9 - 95.9）的受试者在 1 年后仍存活（Kaplan-Meier 曲线），而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 91%（287/314）接受的是凡瑞克单药治疗。在第 2 年，有 85%（95% CI： 81.7 - 88.9）的受试者仍存活（Kaplan-Meier 曲线），而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 83%（214/259）接受的是凡瑞克单药治疗。到了第 3 年，有 79%（95% CI： 75.2 - 83.4）的受试者仍存活（Kaplan-Meier 曲线），而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 79%（147/186）接受的是凡瑞克单药治疗。在 3 期延长研究中，6 分钟步行距离、WHO 功能分级和 Borg 呼吸困难指数与基线相比在 3 年的长期治疗中一直持续改善。

在一项非对照、开放标签研究中，共有 36 名既往因转氨酶升高 > 3 × 正常值上限（ULN）而中断内皮素受体拮抗剂（ERAs：波生坦、一种研究药物、或两种都有）治疗的患者接受凡瑞克治疗。

既往转氨酶升高的程度主要为中度，有 64％的患者 ALT 升高 < 5 × ULN，但有 9 名患者升高幅度 > 8 × ULN。8 名患者曾经重新服用波生坦和/或 ERA 研究药物治疗，而 8 名患者全部重新出现转氨酶异常而再次需要中断 ERA 治疗。所有患者在入组本研究时转氨酶都必须在正常水平。36 名患者中有 25 人同时接受类前列腺素和/或磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂治疗。

2 名患者提前终止治疗（其中 1 名患者既往转氨酶曾升高 8 倍）。在剩余的 34 名患者中，1 名服用 5 mg 凡瑞克治疗的患者在第 12 周时发生了转氨酶的轻度升高，将剂量降至 2.5 mg 后转氨酶恢复正常，并且在后来将剂量调整至 10 mg 后转氨酶也没有再升高。随访的中位时间为 13 个月，有 50％的患者将凡瑞克的剂量调至 10 mg，而且没有患者因为转氨酶的升高而中断治疗。非对照性研究的设计不能提供重新应用既往已使用过的 ERAs 可能会出现的情况的相关信息，并且也不能说明使用凡瑞克与既往已使用过的那些药物想必会引起更少的转氨酶升高，因此研究仅能说明，对于既往应用 ERAs 时出现无症状性转氨酶升高而目前转氨酶水平已恢复正常的患者，可以尝试应用凡瑞克。

一项研究入组了 492 名（凡瑞克 N = 329，安慰剂 N = 163）特发性肺纤维化（IPF）患者，其中 11% 的患者为继发性肺动脉高压（WHO 组 3），但是由于无法达到主要疗效终点而被提前终止。

在这项研究中，患者按 2：1 的比例随机分配服用凡瑞克或安慰剂。在凡瑞克组有 90 位（27%）患者发生 IPF 进展（包括呼吸方面的住院治疗）或死亡，安慰剂组中则有 28 位（17%）。

主要终点评估表明，与安慰剂组相比，凡瑞克组因呼吸问题住院、死亡事件和呼吸功能减退的发生率均更高。 因此 IPF 伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用凡瑞克。

安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性， Ames 试验、大鼠体内微核试验及非程序性 DNA 合成试验结果均为阴性。

啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。

大鼠经口给予安立生坦 ≥ 10 mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦 ≥ 50 mg/kg/天（MRHD 的 28 倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦 ≥ 50 mg/kg/天（MRHD 的 236 倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦 > 10 mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。

大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10 mg）的 17、51 和 170 倍。

为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为 10、30 和 60 mg/kg/天，按照体表面积推算，为 MRHD 的 8-48 倍；小鼠给药初始剂量为 50、150、和 250 mg/kg/天，为 MRHD 的 28-140 倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第 51 周时分别将剂量降为 20 和 40 mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第 69 和第 93 周时停药。

雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第 39 周时剂量降至 150 mg/kg/天，并在第 96 周（雄性）或第 76 周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。