枢复宁（盐酸昂丹司琼注射液）

妊娠

在人类流行病学研究中，观察到妊娠早期使用昂丹司琼的妇女所生的婴儿中，唇腭裂的发生率增加。关于心脏畸形的流行病学研究显示了冲突的结果。

在本品治疗之前，应验证育龄期女性的妊娠状态。

不建议在妊娠期间使用昂丹司琼。

·人体数据

美国的 3 项流行病学研究评估了特定先天性异常的风险，包括在妊娠早期暴露于昂丹司琼的母亲所生子女的唇腭裂和心脏畸形。

一项有 88467 名昂丹司琼妊娠暴露妇女的队列研究显示，唇腭裂的风险增加（每 10,000 名接受治疗的妇女中增加 3 例病例，校正后的相对风险(RR)为 1.24(95%C1 为 1.03-1.48)，心脏畸形风险没有明显增加。

一项单独发表的亚组分析显示，在 23,877 名静脉注射昂丹司琼的孕妇中没有发现唇腭裂或心脏畸形的风险增加。一项使用基于人口的出生缺陷登记的病例对照研究中，纳入了两个数据集的 23,200 例病例，报告了一个数据集中唇腭裂风险增加，而在另一个数据集中没有风险增加。 在这项研究中没有心脏畸形的风险增加。第二项队列研究包括 3,733 名昂丹司琼妊娠暴露妇女，研究发现室间隔缺损的风险增加，校正后 RR 为 1.7(95%C1 为 1.0-2.9)，但心脏畸形的风险无统计学意义的增加。

哺乳

目前尚不清楚本品是否存在于人乳中。目前没有关于本品对母乳喂养儿童影响的数据或本品对产奶量影响的数据。然而，动物实验显示，昂丹司琼可分泌至乳汁。故此建议接受昂丹司琼治疗的母亲应停止哺乳。

药理作用：

昂丹司琼是一种选择性 5-HT3 受体拮抗剂，虽然其作用机制尚未完全明确，但其不是多巴胺受体拮抗剂。

一次静脉给药 4 mg,在 5 分钟内给药，达到的血浆峰浓度约为 65 ng/ml。4 mg 肌内注射给药后，在注射后 10 分钟内达到血浆峰浓度（约为 25 ng/ml)。肌内注射 4 mg 和静脉注射 4 mg 后，其系统暴露是等同的。

昂丹司琼口服、肌内注射或静脉注射后半衰期无明显差异，半衰期约为小时，稳态分布容积约为 140 升。昂丹司琼的蛋白结合率为 70~76%。昂丹司琼通过不同的代谢途径，主要为肝脏代谢后从循环中清除。从尿中排出的原形药量小于摄入剂量的 5%。缺乏酶 CYP2D6(异喹胍多态性)不影响昂丹司琼的药代动力学。重复给药其药代动力学也无改变。

健康老年人早期期研究显示，有轻微的年龄相关性昂丹司琼清除率降低和半衰期延长。但广泛的受试者间变异导致年轻受试者(<65 岁)与老年受试者(265 岁)之间药代动力学参数有相当部分的重叠，在 CNV 临床试验纳入的年轻癌症患者与老年癌症患者之间没有观察到明显的安全性和有效性差异，没有支持老年癌症患者应用不同剂量的证据。

根据近期昂丹司琼血浆浓度和暴露-效应模型，与年轻成人相比较，在 ≥ 75 岁患者中预期有更大的 QTCF 效应。对 65 岁以上患者和 75 岁以上使用静脉注射的患者提供了特殊给药信息（见[用法用量]）。

可观察到昂丹司琼的生物利用度具有性别差异，女性口服后吸收的速率和程度较高，全身清除和容积分布较低（经体重调整）。

在一项临床试验中，月龄 1~4 个月的儿童( = 19)接受外科手术后，经体重标准化的药物清除率，比 5~24 个月的儿童( = 22)慢约 30%，但是与 3~12 岁的儿童相似。药物半衰期，在月龄 1~4 个月的儿童中平均为 6.7 小时，在 5~24 个月的儿童和 3~12 岁的儿童中为 2.9 小时。对于月龄 1~4 个月儿童的药代动力学参数出现的差异性，可能是因为在婴幼儿中水分占总体重的百分比更高，所以水溶性药物，如昂丹司琼的分布容积更大。

进行择期外科手术和全身麻醉的 3~12 岁儿章患者，其清除和分布容积的绝对值较成年人下降。两组数据随体重增加而呈线性增加，其数值在 12 岁接近年轻成年人水平。当用体重将消除率和分布容积标准化后，其数值在不同年龄群是相似的。按体重给药可弥补年龄相关性的改变，有效的使儿童患者系统暴露标准化。

对 428 例受试者（包括癌症患者、手术患者以及健康志愿者）进行了群体药代动力学分析。受试者年龄为 1 个月到 44 岁，接受静脉注射昂丹司琼。分析结果显示，除了月龄为 1~4 个月的婴儿外，儿童和青少年口服或静脉注射昂丹司琼的药物系统暴露量(AUC)与成人相当。本品的药物的分布容积呈年龄相关性，成人的药物分布容积比婴儿和儿童低。除了月龄为 1~4 个月的婴儿外，本品的清除率与体重而非年龄呈相关性。

由于进入 1~4 个月年龄组的受试者数量太少，不能肯定本品的清除率在婴儿中是否与年龄呈相关性降低，或仅是研究本身固有的变异。由于个月以下的儿童进行手术后恶心呕吐的预防和治疗时只是单剂量给药，清除率的降低不具有临床相关性。中度肾功能受损的患者（肌酐清除率 15~60 ml/min),其系统清除率及分布容积降低。可造成消除半衰期(1/25.4 小时)稍有增加，但无临床意义。对需定期血液透析的重症肾损害病人的研究显示，在血液透析间期测定的昂丹司琼的药代动力学基本无改变。

在严重肝损害患者，昂丹司琼全身清除率明显降低，消除半衰期延长至 15~32 小时。

QT 间期延长

在克隆的人体心脏离子通道试验中，临床使用剂量的昂丹司琼可阻断 hERG 钾通道从而影响心脏复极化的潜在作用。

在健康志愿者的全面 QT 研究中，也观察到剂量依赖性的 QT 延长。在 58 名健康男女性受试者参加的双盲、随机、安慰剂和阳性药物（莫西沙星）对照、交叉研究中，评估了昂丹司琼单次给药对 QTc 间期的影响。昂丹司琼的给药剂量为 8 mg 和 32 mg 静脉输注 15 分钟。在给予最高研究剂量 32 mg 后，基线校正后 QTCF 间期与安慰剂差异的最大平均值(95%C1 的上限)为 19.5(21.8)ms。在给予最低研究剂量 8 mg 后，基线校正后 QTcF 间期与安慰剂差异的最大平均值(95%C1 的上限)为 5.6(7.4)ms。在这项研究中，没有出现 QTcF 值大于 480ms,也没有出现 QTcF 延长大于 60ms。昂丹司琼浓度和△△QTCF 之间存在确定的明显的暴露-效应关系。根据确立的暴露-效应关系，预测昂丹司琼 24 mg 静脉输注 15 min,△△QTcF 平均值(95%Cl 的上限)为 14.0(16.3)ms。反之，昂丹司琼 16 mg 静脉输注 15 min,△△QTcF 平均值(95%C 的上限)为 9.1(11.2)ms。

毒理研究：

遗传毒性

在常规致突变性试验中显示，未见昂丹司琼致突变性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠经口给予昂丹司琼，剂量最高达 15 mg/kg/天（约为人体推荐静脉注射剂量的 3.8 倍，按体表面积计)，未见昂丹司琼对雄性和雌性大鼠生育力及一般生殖能力的影响。在大鼠和家兔的胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期妊娠动物分别经口给予昂丹司琼，剂量最高达 10 mg/kg/天和 4 mg/kg/天（分别约为人体最大推荐剂量 0.15 mg/kg、每天 3 次给药暴露量的 3.6 倍和 2.9 倍，以体表面积计)，除高剂量组可见家兔母体体重短期下降及早期宫内死亡率略微增加外，未见昂丹司琼对母体动物或后代发育的显著影响。昂丹司琼未进行静脉注射给药途径的出生前或出生后发育毒性研究。在一项妊娠大鼠中进行的围产期发育毒性研究中，从妊娠第 17 天到产后第 21 天，经口给予昂丹司琼，剂量最高达 15 mg/kg/天，除母体体重增量略微下降外，未见昂丹司琼对妊娠大鼠及其后代发育（包括交配后 F1 代生殖力)的影响。

致癌性

在大鼠和小鼠 2 年试验研究中，经口给予昂丹司琼，剂量分别高达 10 和 30 mg/kg/天，分别相当于人体推荐静脉注射剂量(0.15 mg/kg,每天 3 次，按体表面积计)的 3.6 和 5.4 倍，未见致癌作用。

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