曲莱（奥卡西平片）

0.15 g；0.3 g

奥卡西平主要由其 10-单羟基代谢物（MHD）发挥作用。奥卡西平及 MHD 的作用机制尚不明确，体外电生理研究提示，奥卡西平及 MHD 可阻断电压敏感性钠离子通道，稳定处于过度兴奋状态的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。此外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及 MHD 与脑内神经递质或调节受体位点无明显作用。奥卡西平及 MHD 在动物中具有抗惊厥作用，能防止啮齿类动物电刺激诱导的强直性发作和降低药物诱导的阵挛性发作，并能消除或减少恒河猴铝质植入诱导的慢性复发性局灶性发作的频率。在最大电休克试验中，小鼠和大鼠每日一次给予奥卡西平或 MHD，分别给予 5 天和 4 周，未见产生耐受（即抗惊厥活性减弱）。

奥卡西平在服用后，迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物（10-单羟基衍生物，MHD）。

健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片 600 mg 后，MHD 平均血浆峰值浓度 C_max为 34 μmol/L，相应的达峰时间为 4.5 小时。

健康男性志愿者空腹服用单剂量奥卡西平片剂 600 mg 后，MHD 平均血浆峰值浓度 C_max为 24.9 μmol/L，达到峰值的相应平均 t_max为 6 小时。

因为 MHD 单次给药和稳态 C_max和 AUC 的几何均数比值（90% 置信区间）范围在 0.85 至 1.06，所以奥卡西平片剂和混悬液剂型具有生物等效性。

在人体进行的一项质量平衡研究中，奥卡西平原型仅占血清中总放射活性的 2%，MHD 占 70%，其它次要的代谢产物也很快地被消除。

食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。

MHD 表现分布容积为 49L，大约 40% 的 MHD 与血清蛋白结合，特别是白蛋白。在有效的治疗范围内，这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和 MHD 不与α-1 酸糖蛋白结合。

在人体进行的一项物质平衡研究中，奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的 2%，MHD 占 70%，其它次要的代谢产物也很快地被清除。

一天两次服用奥卡西平，MHD 能够在 2-3 天内达到稳态血药浓度。此时，MHD 的药代动力学是线性的。在每天服用奥卡西平 300-2400 mg 之间时，其 MHD 血浆浓度和剂量之间呈线性关系。

肝脏中细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为 MHD，该物质是本品发挥主要药理作用的活性物质，MHD 进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分（约占剂量的 4%）被氧化成无药理活性的 10，11-二羟基衍生物（DHD）。

奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95% 以上的药物通过代谢产物从尿液中排出。其中原形奥卡西平小于 1%。不到 4% 的药物通过粪便排出。大约 80% 的药物以 MHD 的葡萄糖醛酸结合形式或以 MHD 原型通过尿液排出，其中 MHD 的葡萄糖醛酸结台形式为 49%，MHD 原形为 27%；无活性的 DHD 约占 3%，奥卡西平的其它结合物约占 13%。

奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为 1.3-2.3 个小时。但是，MHD 的平均血清半衰期为 9.3±1.8 个小时。

1 天 2 次服用奥卡西平，MHD 能够在 2-3 天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平 300-2400 mg，在稳态条件下，MHD 的药代动力学呈线性关系。

每日给予奥卡西平单剂量（300 mg）和多剂量（600 mg/日），MHD 在老年志愿者（60-82 岁）中的达峰浓度和 AUC 值较年轻志愿者（18-32 岁）高 30-60%。

通过比较年轻和老年志愿者肌酐清除率表明，这种药代动力学的差异是由于与年龄相关的肌酐清除率下降造成的。不需要进行特殊的剂量调整，因为奥卡西平的治疗剂量是个体化的。（参见【用法用量】）

给予单剂量 5 mg/kg 或 15 mg/kg 的奥卡西平，MHD 的 AUC 值（已根据剂量进行校正）在 2-5 岁的儿童中比在 6-12 岁的儿童中约低 30%。一般而言，对肾功能正常的儿童，其 MHD 的肾脏清除率（根据体重）比成年人高。这与 MHD 消除半衰期的缩短有关。（儿童 5-9 小时，成人 10 小时）。

妊娠

由于妊娠期间的生理变化，MHD 血浆浓度可能逐渐下降（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

性别

在儿童、成年人或老年人中，均没有观察到有性别差异。

在健康志愿者和有肝功能损害的病人中进行了单次口服 900 mg 奥卡西平的药代动力学研究。轻到中度的肝功能损害对奥卡西平或 MHD 的药代动力学没有影响。对有严重肝衰竭的病人，没有进行使用有关本品的研究。

肌酐清除率和 MHD 的肾脏清除率之间存在线性关系，肾脏受损的病人（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分），口服单剂量 300 mg 的奥卡西平，MHD 清除半衰期最大延长至 19 小时，相应的 AUC 值增加了一倍。

部分性癫病发作的患者，包括单纯、复杂和继发全面性发作的患者共进行了 10 项双盲对照研究。包括 2 项联合治疗和 8 项单药治疗。所有的对照研究都入选了原发性全面强直阵挛发作的患者。两个剂量对照的单药替代治疗研究中，患者接受了各种抗癫痫药，包括：卡马西平、加巴喷子、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸盐，研究结果证实了曲莱^®在替代这些抗癫痫药时的有效性。对儿童患者进行了两项研究，其中一项为联合治疗，以安慰剂为对照，另一项为单药治疗，以苯妥英为对照，有效剂量在 600 mg/day 到 2400 mg/day 之间，所有的主要有效性参数均证明了曲莱^®的疗效，包括联合治疗研究中与基线相比发作的频率的平均值和变化的百分比，以及单药治疗研究中达到预先规定的排除标准的时间或符合排除标准的患者人数。

研究显示，曲莱^®具有与其他常用抗癫痫药（如：丙戊酸、苯妥英和卡马西平）相似的疗效，但通过比较因不良事件造成的停药，曲莱^®显示出比苯妥英更好的耐受性，以及显著长的保留率（即： 坚持治疗的患者比例）。在上述这些试验中，曲莱^®治疗的部分性和原发全面强直阵挛发作患者的 12 个月无癫痫发作的比例与对照药相似。

遗传毒性：奥卡西平在 Ames 试验中，无代谢活化剂存在时，5 个菌株中有一株突变率增加，MHD Ames 试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和 MHD CHO 染色体畸变试验结果阳性。奥卡西平和 MHD 中国仓鼠 V79 细胞试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性：大鼠在交配前、交配期间及妊娠早期经口给予 MHD（50，150，450 mg/kg），在最高剂量时（按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量的 2 倍）雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数、着床数、活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或 MHD 时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性（胚胎死亡和生长迟缓）。妊娠大鼠于器官形成期经口给予奥卡西平（30，300，1000 mg/kg），中、高剂量组（按 mg/m²计算，分别相当于最大推荐人用剂量的 1.2 倍、4 倍）胎仔畸形（面部、心血管、骨骼畸形）和变异的发生率增加；高剂量组胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体重降低；中、高剂量组也出现了母体毒性（体重增加减少以及临床体征改变），但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。妊娠家兔于器官形成期经口给予 MHD（20，100，200 mg/kg），高剂量组（按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量的 1.5 倍）胚胎-胎仔死亡率增加，但该剂量对母体的毒性很小。大鼠于围产期经口给予奥卡西平（25，50，150 mg/kg），高剂量组（按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量的 0.6 倍）子代出现持续性体重降低和行为改变（活动减少）。 

大鼠于围产期经口给予 MHD（25，75，250 mg/kg），高剂量组（按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量）子代出现持续性体重降低。 

致癌性：在 2 年的致癌性试验中，小鼠掺食法给予奥卡西平剂量高达 100 mg/kg/天，大鼠灌胃给予奥卡西平和 MHD 剂量分别高达 250 和 600 mg/kg/天。在小鼠试验中，当剂量 ≥ 70 mg/kg/天（按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量的 0.1 倍）时肝细胞腺瘤的发生率呈剂量依赖性增加。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量 ≥ 25 mg/kg/天（按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量的 0.1 倍）时肝细胞癌发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在 MHD 剂量分别为 600 mg/kg/天和 ≥ 250 mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞癌发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为 250 mg/kg/天或 MHD 剂量 ≥ 250 mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤发生率增加，在 MHD 剂量为 600 mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤发生率增加。