爱通立（注射用阿替普酶）

20 mg/支，20 mg 包装盒内有一个含 20 mg 活性成份（干粉总重 933 mg）的小瓶及一个内装 20 mL 注射用水的注射用小瓶。 

50 mg/支，50 mg 包装盒内有一个含 50 mg 活性成份（干粉总重 2333 mg）的小瓶及一个内装 50 mL 注射用水的注射用小瓶。

本品禁用于

-已知对活性物质阿替普酶、庆大霉素（生产工艺中痕量残留）或任一辅料过敏的患者

-有高危出血倾向者，如：

-目前或过去 6 个月中有显著的出血疾病

-已知出血体质

-患者接受有效的口服抗凝治疗，如华法令（INR> 1.3）（见【注意事项】）

-显著的或是近期有严重的或危险的出血

-已知有颅内出血史或疑有颅内出血

-疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态

-有中枢神经系统病变史或创伤史（如肿瘤、动脉瘤以及颅内或椎管内手术）

-最近（10 天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）

-严重的未得到控制的动脉高血压

-细菌性心内膜炎或心包炎

-急性胰腺炎

-最近 3 个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史

-出血倾向的肿瘤

-严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎

-最近 3 个月内有严重的创伤或大手术

治疗急性心肌梗死时的补充禁忌：

-出血性脑卒中病史或不明起因的卒中病史

-过去 6 个月中有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的病史，4.5 小时内发生的缺血性脑卒中除外

治疗急性大面积肺栓塞时的补充禁忌：

-出血性脑卒中病史或不明起因的脑卒中病史

-过去 6 个月中有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的病史，4.5 小时内发生的缺血性脑卒中除外

治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌：

-缺血性脑卒中症状发作已超过 4.5 小时尚未开始静脉滴注治疗或无法确知症状发作时间

-开始治疗前神经功能缺陷轻微或症状迅速改善

-经临床（NIHSS>25）和/或影像学检查评定为严重脑卒中

-脑卒中发作时伴随癫痫发作

-CT 扫描显示有颅内出血迹象

-尽管 CT 扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血

-48 小时内曾使用肝素且凝血活酶时间高于实验室正常值上限

-有脑卒中史并伴有糖尿病

-近 3 个月内有脑卒中病史

-血小板计数低于 100x10⁹/L

-收缩压高于 185 mmHg 或舒张压高于 110 mmHg，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压在限制范围内

-血糖低于 50 mg/dL 或高于 400 mg/dL

儿童及老年患者用药：

本品不能用于 18 岁以下及 80 岁以上的急性脑卒中患者治疗。

药物治疗类别：抗血栓药物，ATC code：B 01 A D 02 

作用机制

爱通立的活性成份是阿替普酶（重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活剂），一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活性状态。一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。

本品可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率 550-680 mL/min）。相对血浆 a 半衰期（T1/2a）是 4-5 分钟。这意味着 20 分钟后，血浆中本品的含量不到最初值的 10%。深室残留量的β半衰期约为 40 分钟。

在一项入选了 40000 多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治疗组给予 100 mg 本品 90 分钟滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30 天死亡率为 6.3%；对照组予以 150 万单位链激酶 60 分钟滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其 30 天死亡率为 7.3%。同时本品治疗的患者溶栓后 60 分钟和 90 分钟的血管再通率高于链激酶治疗的患者，在 180 分钟及以后时间的血管再通率两组没有差异。

本品治疗的患者比未经溶栓治疗的患者 30 天死亡率低。

α-羟基丁酸脱氢酶（HBDH）的释放减少。与未经溶栓疗法的患者相比，本品治疗的患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损较轻。

心肌梗死

一项安慰剂对照试验（LATE）表明，发病后 6-12 小时内给予治疗，经本品 100 mg 3 小时治疗的患者 30 天死亡率比对照组低。对于某些出现明显心肌梗死症状的病例，发病后 24 小时内的溶栓治疗也有益处。

急性大面积肺栓塞的研究

急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定的患者使用本品溶栓，可迅速缩小血栓，并降低肺动脉压。无死亡率的资料。

急性缺血性脑卒中的研究

在两项美国试验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功能缺陷）的患者比例明显增高。在两个欧洲试验和另外一个美国试验中未能证实上述发现，然而在这后三个试验中，大部分患者未能在脑卒中发生的 3 小时内接受治疗。随后的分析表明在脑卒中发生 3 小时内接受本品治疗的疗效是肯定的。尽管严重的和致命性的颅内出血的风险增高，但与安慰剂相比，预后良好的差值为 14.9%（95% 可信区间为 8.1% 至 21.7%）。此数据无法给出关于治疗对死亡率影响的确切结论。然而总体来说，如果在脑卒中症状发生的 3 小时内给予本品且遵循本说明书描述的各注意事项，应用本品的收益还是大于可能的风险的。

随后进行的对所有临床数据的分析显示，与症状发生 3 小时内就给予本品治疗的患者相比，在症状发生 3 小时后（3 至 6 小时）才接受本品治疗的患者疗效相对差，而且风险增高，这导致其收益/风险比值落在原来 0-3 小时内可接受的值以外。

由于本品具有纤维蛋白相对特异性，100 mg 的本品可能导致循环中纤维蛋白原在 4 小时内减少至 60% 左右，但一般 24 小时后可恢复到 80% 以上。4 小时后纤溶酶原和α-2-抗纤溶酶分别减少至 20% 和 35% 左右，24 小时后可恢复到 80% 以上。只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。

ECASS Ill 试验是在 3-4.5 小时的时间窗内在急性脑卒中患者中进行的一项安慰剂对照、双盲试验。主要终点是 90 天的残疾情况，将结果二分化为有利结果（改良的 Rankin 量表【mRS】0 至 1）或不利结果（mRS 2 至 6）。共 821 例患者随机分组（阿替普酶组 418 人，安慰剂组 403 人）。阿替普酶组（52.4%）与安慰剂组相比（45.2%，比值比【OR】，1.34；95%CI 1.02-1.76；p = 0.038）有更多的患者获得有利结局。阿替普酶组的颅内出血/症状性颅内出血（ICH/SICH）的发病高于安慰组中（所有 ICH 27.0% versus 17.6%，p = 0.0012；按 NINDS 定义的 SICH 7.9% vs. 3.5%，p = 0.006；按 ECASSI 定义的 SICH 2.4% vs. 0.2%，p = 0.008），与安慰剂组（8.4%；p = 0.681）相比，阿替普酶组（7.7%）的死亡率较低但没有显著差异。ECASS lll 结果表明在症状发作后 3-4.5 小时内急性缺血性脑卒中患者中使用阿替普酶在临床结果上有显著改善。

阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中发作到治疗（OTT）4.5 小时内使用的安全性和有效性的试验在一个正在进行的 AIS 注册登记中已评估（SITS-ISTR，脑卒中注册登记中溶栓的安全实施）。使用 21566 例患者中在 0 到 3 小时治疗窗中主要结果和死亡率的数据与 2376 例患者出现 AIS 后 3 到 4.5 个小时内的数据进行比较（2010 年数据）。3-4.5 小时时间窗内的症状性颅内出血的发生率（根据 NINDS 定义）（7.4%）比在 3 小时时间窗内的发生率（7.1%；调整后的比值比 95%CI：1.18（0.99-1.41）p = 0.06）稍高。3 到 4.5 小时时间窗内的死亡率（12.0%）与在 0 到 3 小时时间窗内的死亡率（12.3%）相似。

在中国进行了一项多中心、开放标签的单臂试验，评估了急性缺血性脑卒中患者在症状发生后 3-4.5 小时内静脉使用阿替普酶治疗的有效性和安全性。共 120 例患者入组并接受阿替普酶静脉溶栓治疗（0.9 mg/kg）。主要疗效终点是 90 天的有利结局（改良的 Rankin 量表【mRS】0 至 1）。共有 63.3％的患者（76/120；95％CI 54.4-71.4％）获得有利结局。主要安全性终点是由独立数据监测委员会根据 ECASS III 定义评估的 SICH 的发生率。共有 3 例患者（2.5％；95％CI 10.5-7.1％）发生 SICH。90 天的死亡率为 5.0％（6/120）。此试验结果提示，在症状发生后 3-4.5 小时内，中国急性缺血性脑卒中患者中使用阿替普酶的获益大于风险。

在大鼠和绒猴的亚急性毒理研究中，未发现其它预期之外的不良事件。致突变试验中未发现有致突变倾向。