克拉仙（克拉霉素缓释片）

克拉霉素是 6-O-甲基红霉素 A，是一种半合成的大环内酯类抗生素，它通过与对其敏感的细菌核糖体 50 S 亚基结合抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。研究表明，该药物对标准细菌菌株和临床分离株均具有良好的体外抗菌活性。

对多种需氧型和厌氧型革兰阳性菌或革兰阴性菌均具有强效抗菌活性。克拉霉素的最小抑菌浓度（MICs）通常比红霉素高 1 个 log2 稀释倍数。体外数据也表明克拉霉素对嗜肺军团菌和肺炎支原体具有良好的抗菌活性。其对幽门螺旋杆菌具有杀菌活性，且中性 pH 条件下的活性高于酸性 pH。

体外和体内数据均表明此抗生素对有临床意义的分支杆菌属具有抗菌活性。体外数据表明，肠杆菌科、假单胞菌属和其它非乳糖发酵的革兰氏阴性杆菌均对克拉霉素不敏感。

在体外克拉霉素通常对以下细菌具有抗菌活性：

需氧革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌；肺炎链球菌；化脓性链球菌；单核细胞增生性李斯特菌

需氧革兰阴性菌：流感嗜血杆菌；副流感嗜血杆菌；卡他莫拉菌；淋病奈瑟菌；嗜肺军团菌

其它：肺炎支原体；肺炎衣原体（TWAR）

分支杆菌：麻风分枝杆菌；堪萨斯分枝杆菌；龟分枝杆菌；偶发分枝杆菌；鸟-胞内分枝杆菌复合体，包括鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌

β内酰胺酶对克拉霉素活性无影响。

注意：大多数甲氧西林耐药和苯唑西林耐药葡萄球菌也对克拉霉素耐药。

螺杆菌：幽门螺旋杆菌

在治疗前进行的培养中，从 104 例初治患者中分离出幽门螺旋杆菌并测定了克拉霉素的 MIC。其中，分别有 4 例、2 例和 98 例患者存在耐药菌株、中度敏感菌株和敏感菌株可提供以下体外数据，但尚不清楚其临床意义。克拉霉素在体外对下列多数菌株表现出抗菌活性；但是，尚未在有充分严格对照的临床试验中确定克拉霉素治疗上述微生物所致感染方面的安全性和有效性。

革兰阳性需氧菌：无乳链球菌；链球菌（C、F、G 组）；草绿色链球菌

革兰阴性需氧菌：百日咳杆菌；多杀巴斯德氏菌

革兰阳性厌氧菌：产气荚膜梭菌；黑色消化球菌；痤疮丙酸杆菌

革兰阴性厌氧菌：产黑色素类杆菌

螺旋体：博氏包柔螺旋体；梅毒螺旋体

弯曲菌：空肠弯曲菌

克拉霉素在人类及其他灵长类中的主要代谢物为 14-羟基克拉霉素，该产物具有抗菌活性。在多数微生物中，该代谢物的活性与母体化合物相当或仅为其 1/2 或 1/4，但在流感嗜血杆菌中其活性是母体化合物的 2 倍。母体化合物和 14-羟基代谢物在体外和体内均对流感嗜血杆菌表现出叠加或协同作用，具体视菌株而定。

在数个实验动物感染模型中，观察到克拉霉素的活性是红霉素的 2-10 倍。例如，在肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和小鼠呼吸道感染中，观察到克拉霉素比红霉素更有效。

在军团菌感染的豚鼠中，这一作用更加明显；1.6 mg/kg/天剂量的克拉霉素腹腔给药时比 50 mg/kg/天剂量的红霉素更加有效。

研究成人口服缓释克拉霉素后其动力学变化，并且与克拉霉素 250 mg 和 500 mg 的即释片进行比较。在每天给药剂量相同时，发现吸收程度是相同的。绝对生物利用度约为 50%。未观测到极微量或者不可预知的累积现象并且各种属多次给药后其代谢特征未改变。基于等效吸收的研究发现下面的体外和体内数据适用于缓释剂型。

体外：体外研究表明克拉霉素在浓度为 0.45~4.5 μg/mL 时，人血浆中克拉霉素的平均蛋白结合率为 70%。在浓度为 45 μg/mL 时结合率降低至 41%，提示结合位点可能已经饱和，但是这一现象仅出现在浓度远远超过药物治疗水平时。

体内：动物研究证实克拉霉素在所有组织（中枢神经系统除外）内的浓度较其在循环系统中高数倍。肝脏和肺组织浓度最高，其组织与血浆浓度比值为 10~20。

克拉霉素具有非线性药代动力学特征。患者每日一次伴餐服用克拉霉素缓释片 500 mg 时，克拉霉素和 14-羟-克拉霉素血浆浓度稳态峰值分别为 1.3 和 0.48 μg/mL。原形药物和代谢产物的清除半衰期大约分别为 5.3 和 7.7 小时。当剂量增加至每天 1000 mg 时，其稳态值分别为 2.4 μg/mL 和 0.67 μg/mL。1000 mg 剂量下原型药物的半衰期约为 5.8 小时，而 14-羟基克拉霉素的半衰期约为 8.9 小时。500 和 1000 mg 剂量下的 Tmax 均为 6 小时左右。在稳态条件下，14-羟基克拉霉素的浓度升高与克拉霉素剂量不成比例，且较高剂量下克拉霉素及其羟基化代谢物的表观半衰期呈现出延长趋势。鉴于克拉霉素的这一非线性药代动力学特征，加之 14-羟基化和 N-去甲基化产物的总体生成量降低，说明高剂量下克拉霉素的非线性代谢更加明显。

克拉霉素约 40% 通过尿液排泄，约 30% 通过粪便排泄。

克拉霉素及其 14-羟基代谢物易分布至身体组织和体液中。从少量患者中得到的有限数据表明，口服克拉霉素后脑脊液（CSF）中的药物浓度不高（即在血液-CSF 屏障正常的患者中，CSF 药物浓度仅为血清浓度的 1-2%）。组织中的药物浓度一般为血清浓度的数倍。

一项研究对健康受试者与肝损害受试者进行了比较。受试者在最初 2 天内每日两次服用 250 mg 克拉霉素速释片，第 3 天单次服用 250 mg，结果观察到两组受试者的克拉霉素稳态血浆浓度和全身清除率无显著差异。相比之下，肝损害受试者的 14-羟基代谢物稳态浓度明显较低。母药的肾清除率的增加可部分抵消其 14-羟基化代谢清除率的降低，故肝损害受试者与健康受试者中母药的稳态浓度相当。这些结果表明，中度或重度肝损害而肾功能正常者无需调整剂量。

在一项研究中评价并比较了肾功能正常和肾功能降低的受试者多次口服克拉霉素 500 mg 速释片后的药代动力学特征。结果表明，肾损害受试者中克拉霉素及其 14-羟基代谢物的血浆浓度、半衰期、Cmax 和 Cmin 较高且 AUC 更大，而 Kelim 和尿液排泄率降低。以上参数的差异程度与肾损害程度相关，肾损害越严重，差异越显著。

还进行了一项研究，评价并比较老年男性和女性受试者与健康年轻成年男性受试者多次口服克拉霉素 500 mg 速释片后的安全性和药代动力学特征。与年轻受试者相比，老年受试者中母药和 14-羟基代谢物的循环血浆浓度较高且消除较慢。但当肾清除率与 CLCR 相关时，两组间无差异。由此可见，对克拉霉素处置的所有影响均与肾功能有关，而与年龄无关。

Ames 试验结果表明，药物浓度 ≤ 25 μg/平皿时未见致突变性，在 50 μg 浓度下，对所有试验菌株均具有毒性。在一项显性致死试验中，小鼠接受 1000 mg/kg/天剂量（约为临床上最高人用日剂量的 70 倍）给药后未产生任何致突变活性。

生育力和生殖功能影响试验结果显示，150~160 mg/kg/d 剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育未见影响。Wistar 大鼠（经口给药）和 SD 大鼠（经口给药和静脉注射）以及新西兰兔和猕猴的致畸试验均未见克拉霉素有致畸作用。仅在 SD 大鼠的一次附加试验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6%），这主要是由于群体内基因改变的自然表达。两项小鼠研究也显示，70 倍人日常临床剂量（500 mg，日服两次）时，出现腭裂（3%~30%），但 35 倍人最大日服临床剂量时，无此现象。这一结果提示，其为妊娠毒性而非致畸作用。

妊娠 20 天后，给予猴 10 倍人日常临床较高剂量（500 mg，日服两次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物妊娠毒性所致。在一项补充试验中，给予猴 2.5~5 倍最大日常剂量的克拉霉素，未危及胚胎。

大鼠 I 段生殖毒性试验中，500 mg/kg/d 剂量（约 35 倍人最大日服临床剂量）给药 80 天，未见雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。

化学名称：6-O-甲基红霉素

化学结构式：

分子式：C₃₈H₆₉NO₁₃

分子量：747.96