力洛（琥珀酸普芦卡必利片）

1 mg（以普芦卡必利计）；2 mg（以普芦卡必利计）。

普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化台物，为选择性、高亲和力的五羟色胺（5-HT₄）受体激动剂，具有促肠动力活性。体内外研究结果显示，普芦卡必利可通过 5-HT₄受体激活作用来增强胃肠道中蠕动反射和推进运动模式。

2 mg 的普芦卡必利在单次口服给药后被迅速吸收，在 2-3 小时内达到血药浓度峰值（C_max）。绝对口服生物利用度>90%。同时摄入食物不影响本品的口服生物利用度。

本品分布广泛，稳态分布容积（Vd_ss）为 567L。本品的血浆蛋白结合率约为 30%。

代谢不是本品清除的主要途径。在体外，通过人类肝脏代谢非常缓慢，仅观察到少量代谢物。在一项使用放射性标记普芦卡必利的男性口服给药研究中，在尿液及粪便中回收了少量的 7 种代谢产物。在尿液和粪便中，代谢物 R107504 的含量最多，分别占剂量的 3.2% 和 3.1%。在尿液和粪便中发现并量化的其他代谢物为 R084536（通过 N-脱烷基化形成，占剂量的 3%）以及羟基化产物（占剂量的 3%）和 N-氧化产物（占剂量的 2%）。原型活性成分占血浆中总放射性的 92%-94%。R107504、R084536 和 R104065（通过 O-脱甲基作用形成）被确定为血浆中微量代谢物。

在健康受试者中大部分药物以原型排泄（在尿中大约为给药量的 60-65%，在粪便中约为 5%），原型药物的肾脏排泄涉及被动过滤和主动分泌。本品的血浆清除率平均为 317 mL/min，其终末半衰期约为 1 天。在 3-4 天内达到稳态。每日一次以 2 mg 本品进行治疗时，稳态血浆浓度的谷值和峰值分别为 2.5 ng/mL 和 7 ng/mL。每日一次给药后的累积比在 1.9-2.3 之间。普芦卡必利的药代动力学在治疗剂量至超剂量（达 20 mg）范围内均呈剂量相关性。在延长治疗时，每日一次使用本品显示出非时间依赖性动力学。

群体药代动力学

汇总 I 期，II 期及 III 期中的群体药代动力学分析显示，本品的总体表观清除率与肌酐清除率相关，但年龄、体重、性别或种族对总体表观清除率没有影响。

老年患者

在每日一次 1 mg 给药后，本品在老年受试者中的峰浓度和 AUC 比年轻成人高 26%-28%。这种效应可归因于老年人的肾功能减退。

肾功能障碍

与正常受试者相比，本品在有轻度（Cl_CR50- ≤ 79 mL/min/1.73m²）和中度（Cl_CR25- ≤ 49 mL/min/1.73m²）肾功能障碍受试者中以 2 mg 单次给药后的血药浓度，分别高出 25% 和 51%。在严重肾功能障碍受试者中（Cl_CR ≤ 24 mL/min/1.73m²），血药浓度是健康受试者的 2.3 倍。

肝功能障碍

非肾脏消除约占总消除途径的 35%，本品 2 mg 单次给药后在中至重度肝功能障碍患者中的 C_max和 AUC 与正常受试者相比平均高出 10%-20%。

儿童患者

在年龄为 4-12 岁之间的儿科患者中以 0.03 mg/kg 进行单次口服给药后，本品的血药峰浓度与成人 2 mg 单次给药后的血药峰浓度相似，而游离药物的 AUC 较成人低 30%-40%。游离药物的暴露量在整个年龄范围内（4-12 岁）类似。在儿科患者中，本品的平均终末半衰期约为 19 小时（范围为 11.6-26.8 小时）。

在三项针对慢性便秘患者的多中心、随机、双盲、12 周的安慰剂对照研究中证实了本品的有效性（服用普芦卡必利的患者共 1279 例，其中女性 1124 例，男性 155 例）。每项研究中普芦卡必利剂量都包括每日 2 mg 和 4 mg。研究中慢性便秘的定义为：每周完全自发排便（SCBM）次数 ≤ 2 次，此外在就诊前下列一项或多项症状出现至少 6 个月：至少四分之一的排便硬或非常硬，至少四分之一的时间有排便不完全感，或至少四分之一的时间排便用力。实际参加研究的患者平均有 20 年的便秘史，研究中导入期平均每周完全自发排便（SCBM） ≤ 0.5 次。主要有效性终点是排便正常的受试者比例，定义为在 12 周治疗期内平均每周完全自发排便（SCBM）次数 ≥ 3 次。在这三项研究中，两种剂量的主要终点在统计学上均优于安慰剂（p<0.001）。4 mg 并不比 2 mg 的疗效有所增加。服用 2 mg 的患者平均每周完全自发排便次数 ≥ 3 次的比例是 27.8%（第 4 周）和 23.6%（第 12 周），安慰剂组为 10.5%（第 4 周）和 11.3%（第 12 周）。对于每周完全自发排便次数增加 ≥ 1 次这一最关键的次要终点，2 mg 组有 48.1%（第 4 周）和 43.1%（第 12 周）的患者可以达到，安慰剂组有 23.4%（第 4 周）和 24.6%（第 12 周）的患者可以达到。

对这三项研究在第 4 周和第 12 周进行评价时发现，在包括腹部症状、粪便及直肠症状等一组有效的疾病特异性的症状在内的量表评分（便秘患者症状自评量表 PACSYM）上均有显著改善。在第 4 周及第 12 周时数个生活质量量表测量结果显著改善，如对治疗及排便习惯的满意程度、生理和心理的不适、焦虑和担忧。

服用本品不会发生反跳现象，也不会产生依赖性。

进行了一项全面的 QT 间期的研究（N = 120）以评价本品治疗剂量（2 mg）和超治疗剂量（10 mg）对 QT 间期的影响，并与安慰剂及一种阳性对照药进行比较。研究结果显示，在两种剂量水平上，本品和安慰剂之间的平均 QTc 测量结果[2 mg 组平均ΔΔQTc（受试者特异性校正）的最大增幅为 3.83msec，10 mg 组为 3.03msec]和异常值均无显著性差异。在两项安慰剂对照的 QT 间期研究结果中证实了该结论。在双盲临床研究中，QT 相关不良事件及室性心律失常的发生率低，且与安慰剂组相当。长达 2.6 年的开放研究提供了长期使用本品的安全性和有效性的数据；但目前尚无治疗持续时间超过 12 周的安慰剂对照的有效性数据。

在一项为期 24 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（N = 361）中评价了本品在慢性便秘患者（18 岁及以上）中的有效性和安全性。在为期 24 周的双盲治疗期，本品组和安慰剂组每周平均自发完全排便（SCBM）次数 ≥ 3 的患者百分比（分别为 25.1% 和 20.7%）的差异不具有统计学意义（p = 0.367）。在第 1-12 周，两个治疗组每周平均 SCBM 次数 ≥ 3 的患者百分比差异不具有统计学意义，这与在该时间点证明成年患者有效性的其他 5 项多中心、随机、双盲、为期 12 周的安慰剂对照研究的结果不一致。因此，认为该研究在有效性方面的结果不确定。然而，包括其他为期 12 周的双盲、安慰剂对照研究的全部数据支持本品的有效性。在这项为期 24 周的研究中，本品安全性特征与在之前为期 12 周研究中观察到的结果一致。

麻醉犬静脉给药后可见心率和血压轻微升高，清醒犬静脉给药后可见血压升高，但麻醉犬或清醒犬经口给药达到相似血药浓度时均未见类似现象。

普芦卡必利浓度高达 1μM（相当于人体治疗剂量时血药浓度 7.5 ng/mL 的 49 倍）时未影响 hERG-转染 HEK293 或 COS-7 细胞中的 I_Kr电流，对 I_Kr电流抑制作用的 EC50 值为 4.1-22μM（200-1100 倍人体治疗血药浓度）。兔和犬浦肯野纤维、兔心脏和豚鼠乳头肌等组织的离体试验中，普芦卡必利浓度高达 1μM 时对动作电位时程未见影响。静脉注射普芦卡必利可引起清醒犬和麻醉猪收缩压和舒张压升高，但在普芦卡必利浓度相当于人体治疗血药浓度时未见其它相关的心血管作用。

普芦卡必利 Ames 试验结果阳性、体外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验（UDS）结果阳性，小鼠淋巴瘤细胞试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验、体内 UDS 试验和体内转基因 Big Blue 试验结果均为阴性。

大鼠经口给予普芦卡必利剂量高达 20 mg/kg 时，生育力与早期胚胎毒性试验及围产期毒性试验中未见明显不良反应。生育力与早期胚胎毒性试验中 80 mg/kg 可延长交配前间隔和增加着床前丢失，可能与催乳素介导的作用相关；围产期毒性试验中 80 mg/kg 可见妊娠子宫重量轻微降低和黄体数量的少量减少。胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔经口给予 80 mg/kg，未见致畸作用或其它胚胎毒性，大鼠的暴露置（基于 C_max）相当于人体的 938 倍，兔（基于 AUC_{0-24 h}）为 38 倍。在大鼠和犬中进行了给药一周和一个月的新生动物，幼年动物毒性试验，犬的无毒性反应剂量（NOAEL）为 5 mg/kg；但各剂量（5-80 mg/kg）下均可见包括体重增量下降在内的影响。

小鼠与大鼠普芦卡必利两年致癌性试验中，小鼠剂量高达 80 mg/kg/天，大鼠剂量高达 40（雌性）和 80（雄性）mg/kg/天。小鼠在剂量为 80 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量约为人最大临床推荐日剂量时暴露量（MRHD）的 200 倍），可见乳腺腺癌发生率增加；无影响剂量为 20 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 27 倍）。大鼠试验中，高剂量（以 AUC 计约为 MRHD 的 45 倍）时可见良性腺性嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤、胰腺腺瘤、肝细胞腺瘤（中及高剂量）以及甲状腺滤泡瘤发生率增加；无影响剂量为 5 mg/kg/天（以 AUC 计约为 MRHD 的 7 倍）。

机制性研究显示，普芦卡必利高浓度下 D₂受体拮抗作用可引起高催乳素血症，这可能是造成小鼠和大鼠中的乳腺、垂体、胰腺和肾上腺肿瘤发生率增加的原因。高剂量下普芦卡必利及其大鼠特异性代谢具有肝酶诱导作用，可能是造成大鼠肝脏和甲状腺肿瘤发生率增加的原因。由于临床研究中没有观察到血浆催乳素水平增加，且普芦卡必利在人体中的代谢与大鼠差异极大，因此这些肿瘤的发现被认为临床相关性较低。