盐酸伊立替康脂质体注射液（石药欧意）

10 mL：43 mg（按 C₃₃H₃₈N₄O₆计）

本品在年龄 ≤ 18 岁的儿童和青少年中的安全性和有效性尚不明确。没有相关数据。

安全性概述

264 例转移性胰腺癌患者报告了以下可能或很可能与本品给药有关的不良反应，其中 147 例接受了本品单药治疗（100 mg/m²），117 例接受了本品（70 mg/m²）联合 5-FU/LV 给药。本品 + 5-FU/LV 最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）为；腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、中性粒细胞减少症、疲劳、乏力、贫血、口腔粘膜炎和发热。本品治疗中最常见的严重不良反应（ ≥ 2%）是腹泻、呕吐、发热性中性粒细胞减少症、恶心、发热、脓毒症、脱水、脓毒性休克、肺炎、急性肾功能衰竭和血小板减少症。

导致永久性停药的不良反应发生率，本品 + 5-FU/LV 组为 11%，单药组为 12%。

最常报告的导致停药的不良反应中本品 + 5-FU/LV 组为感染和腹泻，单药治疗组为呕吐和腹泻。

不良反应列表

在本品治疗过程中可能发生的不良反应总结如下，并按系统器官类别和发生率类别（表 3）呈现。在每个系统器官类别和发生率类别中，不良反应按严重性降低的顺序呈现。用于不良反应的频率类别有：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；少见（ ≥ 1/1000 至<1/100）和罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）**。

所选不良反应的描述

在 NAPOLI-I 临床研究中观察到以下不良反应：

骨髓抑制

与 5-FU/LV 对照组相比，本品 + 5-FU/LV 组的骨髓抑制（中性粒细胞减少症/白细胞减少症、血小板减少症和贫血）更为常见。

中性粒细胞减少症/白细胞减少症

中性粒细胞减少症/白细胞减少症是最明显的重要血液学毒性。与使用 5-FU/LV（1.5%）治疗的患者相比，接受本品 + 5-FU/LV 治疗的患者（27.4%）发生 3 级或以上中性粒细胞减少症的发生频率更高。与 5-FU/LV 对照组[1 名患者（0.7%）]相比，本品 + 5-FU/LV 联用组[4 名患者（3.4%）]发热性中性粒细胞减少症/脓毒症的发生更频繁。

血小板减少症

在用本品 + 5-FU/LV 治疗的患者中有 2.6% 发生 3 级或以上的血小板减少症，而在用 5-FU/LV 治疗的患者中为 0%。

贫血

使用本品 + 5-FU/LV 治疗的患者中有 10.3% 发生 3 级或以上的贫血，而使用 5-FU/LV 治疗的患者中则为 6.7%。

急性肾衰竭

肾损害和急性肾功能衰竭已被识别，通常发生在因恶心/呕吐和/或腹泻而导致血容量不足的患者中。在本品 + 5-FU/LV 组 117 名患者中，发生急性肾功能衰竭有 6 名（5.1%），本品单药治疗组 147 名患者中有 10 名（6.8%），5-FU/LV 组 134 名患者中有 6 名（4.5%）。

腹泻及其相关不良反应

腹泻是本品的非常常见的不良反应，导致结肠炎、肠梗阻、胃肠炎、疲劳、脱水、体重减轻、肾毒性、低钠血症和低钾血症。肾损害和急性肾功能衰竭已被识别，通常发生在严重呕吐和/或腹泻导致血容量不足的患者中。在临床研究中，在接受本品 + 5-FU/LV 的 117 名患者中有 15 名（12.8%）发生 3 级或 4 级腹泻。迟发性腹泻发生的中位时间为本品给药后 8 天。早发性腹泻通常在给药后 24 小时内发生，通常是暂时性的。早发性腹泻也可能伴有胆碱能综合征，包括鼻炎、唾液分泌过多、潮红、多汗、心动过缓、瞳孔缩小和肠蠕动亢进，这些症状可诱发腹部绞痛。在临床研究中，接受本品 + 5-FU/LV 的患者中，35 名（29.9%）发生早发性腹泻，4 名患者（3.4%）发生胆碱能综合征。

如发生 2-4 级腹泻，应停用本品，并开始腹泻治疗。在腹泻降至 1 级后，应在减少剂量的情况下重新开始本品治疗（见【用法用量】）。

输液反应

本品 + 5-FU/LV 组 117 名患者中有 8 名（6.8%）出现急性输液反应，本品单药治疗组 147 名患者中有 3 名（2.0%），5-FU/LV 组 134 名患者中有 8 名。

老年患者

总的来说，65 岁以上和 65 岁以下的患者在安全性和疗效方面没有重大的临床差异。尽管在 NAPOLI-1 研究中，在使用本品 + 5-FU/LV 治疗的 65 岁以上患者中停药率较高（14.8%vs7.9%），在一些病例中，即使停药后不良反应依然没有消失。与 65 岁及以上患者相比，65 岁以下患者中 3 级或以上（68.5%vs84.1%）以及需紧急治疗的严重不良反应（44.4%vs50.8%）的发生频率更高。相反，在胰腺癌研究中，75 岁以上（n = 12）的患者与 75 岁及以下（n = 105）的患者相比，出现严重不良反应、延迟给药、减少剂量和停药的发生频率更高。

亚洲人群

与高加索人相比，观察到亚洲患者腹泻发生率较低[73 例高加索人中有 14 例（19.2%）出现 ≥ 3 级腹泻，33 例亚洲人中有 1 例（3.3%）出现 ≥ 3 级腹泻]，但中性粒细胞减少症的发生率和严重程度更高。在接受本品 + 5-FU/LV 的患者中，与高加索患者相比[73 例中 13 例（18%）]，亚洲患者 ≥ 3 级中性粒细胞减少症的发生率较高[33 例中有 18 例（55%）]。据报道，6% 的亚洲患者出现发热性中性粒细胞减少症/脓毒症，而高加索患者为 1%。这与群体药代动力学分析一致，该分析显示亚洲人比高加索人对伊立替康的暴露低，而其活性代谢产物 SN-38 的暴露程度高。

肝损害患者

在伊立替康非脂质体每周给药的临床研究中，基线血清总胆红素水平轻度升高（1.0-2.0 mg/dL）的患者在第一周期出现 3 或 4 级中性粒细胞减少症的可能性明显大于胆红素水平小于 1.0 mg/dL 的患者。

有惠普尔（Whipple）手术史的病人

在评估本品 + 5-FU/LV 的临床研究中，有惠普尔手术史的患者在接受本品 + 5-FU/LV 治疗后发生严重感染的风险更高[29 例（30%）中的 9 例]，而没有惠普尔手术史的 88 例患者（12.5%）中有 11 例。 

UGT1A1 等位基因的患者

对于 UGT1A1*28 等位基因 7/7 纯合子的患者，伊立替康非脂质体的中性粒细胞减少症的风险增加。在评估本品 + 5-FU/LV 的临床研究中，这些患者 ≥ 3 级中性粒细胞减少症的发生频率[7 例患者中有 2 例（28.6%）]与接受起始剂量为 70 mg/m²的 UGT1A1*28 等位基因非纯合子患者的发生频率[110 例患者中有 30 例（27.3%）]相似。

体重过轻患者（体质指数（BMI）<18.5 kg/m²）

在评估本品 + 5-FU/LV 的临床研究中，8 名体重过轻的患者中有 5 名出现 3 级或 4 级不良反应，主要是骨髓抑制，而 8 名患者中有 7 名需要调整剂量，如延迟给药、减少剂量或中止给药（见【用法用量】）。

对伊立替康或所列任何辅料有严重过敏史。

母乳喂养的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品活性物质是包含在脂质双层囊泡或脂质体中的伊立替康（拓扑异构酶 I 抑制剂）。

伊立替康是喜树碱的衍生物。喜树碱是 DNA 拓扑异构酶 I 的特异性抑制剂。伊立替康及其活性代谢物 SN-38 与拓扑异构酶 I-DNA 复合物可逆结合，诱导单链 DNA 断裂，阻断 DNA 复制，并具有细胞毒性。伊立替康通过羧酸酯酶代谢为 SN-38，SN-38 对于从人类和啮齿动物肿瘤细胞系中提纯出的拓扑异构酶 I 的抑制作用是伊立替康的 1000 倍。

药效动力学（PD）

药物治疗组：抗肿瘤药，其他抗肿瘤药，ATC 代码：L01CE02

药效作用

在动物模型中，已证明本品可延长伊立替康的血浆水平，延长其活性代谢物 SN-38 在肿瘤部位的暴露。

药代动力学/药效关系

在 353 例患者的汇总分析中，血浆 SN-38Cmax 较高与出现中性粒细胞减少症的可能性增加有关，血浆总伊立替康 Cmax 较高与出现腹泻可能性增加有关。

在证明本品有效性的临床试验中，伊立替康脂质体 + 5-FU/LV 治疗组患者的总伊立替康和 SN-38 血浆暴露水平升高与 OS 和 PFS 较长以及 ORR（客观缓解率）较高相关。

吸收

与伊立替康非脂质体相比，伊立替康脂质体剂型可以延长循环，并限制分布。

在接受伊立替康脂质体单药治疗或作为联合化疗组成治疗的癌症患者中，在 50 至 155 mg/m²的剂量之间评估总伊立替康和总 SN-38 的血浆药代动力学。表 4 中列出了 70 mg/m²伊立替康脂质体给药后总伊立替康和总 SN-38 分析物的药代动力学参数。

分布

伊立替康脂质体的直接测定表明，95% 的伊立替康在循环过程中仍保持脂质体包封。伊立替康非脂质体显示出较大的分布容积（1381/m²）。伊立替康脂质体 70 mg/m²的分布容积为 2.61/m²，这表明伊立替康脂质体的分布主要局限于血管液中。

伊立替康脂质体的血浆蛋白结合可忽略不计（占伊立替康脂质体中总伊立替康的 0.44%）。伊立替康非脂质体的血浆蛋白结合为中等（30% 至 68%），SN-38 与人血浆蛋白高度结合（约 95%）。

生物转化

脂质体中释放的伊立替康的代谢途径与伊立替康非脂质体相似。

伊立替康代谢转化为活性代谢物 SN-38 是由羧酸酯酶介导的。体外研究表明，伊立替康、SN-38 和其他代谢产物氨基戊烷羧酸（APC）不抑制细胞色素 P450 同工酶。随后 SN-38 主要与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）缀合，形成葡糖苷酸代谢物。UGT1A1 的活性在具有导致酶活性降低的基因多态性（例如 UGT1A1*28 多态性）个体中降低。在使用 UGT1A1*28 基因型检测的亚组结果进行的伊立替康脂质体患者的人群药代动力学分析中，对 UGT1A1*28 纯合子患者给予较低剂量伊立替康脂质体，该等位基因的纯合子（n = 14）和非纯合子（n = 244）患者的总 SN-38 平均稳态浓度分别为 1.06 和 0.95 ng/mL。

清除

伊立替康脂质体和伊立替康非脂质体在人体中的分布尚未得到充分阐明。

伊立替康非脂质体的尿排泄率为 11% 至 20%；SN-38<1%；SN-38 葡糖苷酸是 3%。2 名患者给予伊立替康非脂质体后 48 小时内伊立替康及其代谢物（SN-38 和 SN38 葡糖苷酸）在胆汁和尿路累积排泄量约为 25%（100 mg/m²）至 50%（300 mg/m²）。

肾损害

尚未对肾损害患者进行专门的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中，在调整了体表面积（BSA）后，轻度到中度肾损害对总 SN-38 的暴露没有影响。分析包括 68 例中度（CLcr30-59 mL/min）、147 例轻度（CLcr60-89 mL/min）肾损害患者以及 135 例肾功能正常的患者（CLcr>90 mL/min）。严重肾损害（CLcr<30 mL/min）患者的数据不足以评估其对药代动力学的影响（见【用法用量】和【注意事项】）。

肝损害

尚未对肝损害患者进行专门的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中，基线总胆红素浓度为 1-2 mg/dL（n = 19）的患者总 SN-38 的平均稳态浓度比基线胆红素浓度<1 mg/dL（n = 329）的患者增加了 37%（分别为 0.98[95%CI：0.94-1.02]和 1.29[95%CI：1.1-11.5]ng/mL）；然而，ALT/AST 浓度升高对总 SN38 浓度没有影响。没有总胆红素超过 ULN2 倍的患者数据。

年龄与性别

对 28 至 87 岁患者（其中 11% ≥ 75 岁）的群体药代动力学分析表明，年龄对伊立替康和 SN-38 的暴露没有临床意义的影响。

对 196 名男性和 157 名女性患者的群体药代动力学分析表明，在调整 BSA 后，性别对伊立替康和 SN-38 的暴露没有具有临床意义的影响。

人种

群体药代动力学分析表明，亚洲人总伊立替康平均稳态浓度比高加索人低 56%（分别为 3.93[95%CI：

3.68-4.2]和 1.74[95%CI：1.58-1.93]mg/L），总 SN-38 平均稳态浓度高 8%（分别为 0.97[95%CI：0.92-1.03]和

1.05[95%CI：0.98-1.11]ng/mL）。

临床前安全性数据

在小鼠、大鼠和犬的单次和重复剂量毒性研究中，毒性的靶器官是胃肠道和血液系统。影响的严重程度与剂量相关且可逆。大鼠和犬静脉滴注伊立替康聚乙二醇脂质体 90 分钟，每 3 周一次，持续 18 周，未观察到的不良反应水平（NOAEL）为 155 mg/m²。

在对犬进行的安全药理学研究中，剂量高达 18 mg/kg 或 360 mg/m²时，伊立替康聚乙二醇脂质体对心血管、血流动力学、心电图或呼吸参数没有影响。在大鼠的重复剂量毒性研究中未观察到表明中枢神经系统相关毒性的发现。

遗传毒性和致癌潜能

本品没有进行遗传毒性研究。在 CHO 细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中，伊立替康非脂质体和 SN-38 具有基因毒性。然而，在伊立替康的其他研究中，Ames 试验显示其没有任何致遗传突变的作用。

本品没有进行致癌性研究。对于伊立替康非脂质体在大鼠中，最大剂量 150 mg/m²，每周治疗一次连续 13 周，治疗结束后 91 周内未报告治疗相关肿瘤。在这种情况下，药物剂量与子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的发病率呈线性趋势。由于其作用机制，伊立替康被认为是一种潜在的致癌物质。

生殖毒性

尚未对本品进行生殖和发育毒性研究。

低于人类治疗剂量的伊立替康非脂质体在大鼠和兔子中会致畸。在大鼠中，由接受治疗的动物生产并且具有外部异常的幼崽，其生育能力下降。这在形态正常的幼崽中没有出现。怀孕大鼠的胎盘重量减少，后代胎儿存活率降低并且行为异常增加。

伊立替康非脂质体分别在每日 20 mg/kg 和 0.4 mg/kg 多次给药后导致大鼠和犬雄性生殖器官萎缩。这些作用在停止治疗后可逆。