盐酸度洛西汀肠溶胶囊（石药欧意）

按 C₁₈H₁₉NOS 计 20 mg；30 mg；60 mg

中国尚未批准盐酸度洛西汀肠溶胶囊用于除抑郁症、广泛性焦虑障碍和慢性肌肉骨骼疼痛之外的其他适应症。以下不良反应内容来自本品国外说明书中【不良反应】信息。

1. 临床试验数据来源

与临床实践相比，临床试验是在非常不一样的情况下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率直接进行比较，并且不能反映出在临床实践中的发生率。

报道的不良反应发生率代表的是至少发生一例列出类型的治疗中出现的不良反应的患者比例。如果不良反应是在基线评价后接受治疗时首次发生或加重的，则认为该反应是在治疗中出现的。临床研究期间报告的反应不一定是由治疗引起的，且频率并不能反映研究者对因果关系的印象（评估）。

成人-下列数据反映了在治疗抑郁症（N = 3779）、广泛性焦虑障碍（N = 1018）、骨关节炎（N = 503）、慢性腰背痛（N = 600）、糖尿病性周围神经痛（N = 906）和纤维肌痛（N = 1294）的安慰剂对照试验中，患者对度洛西汀的暴露情况。研究人群的年龄为 17 至 89 岁；在抑郁症、广泛性焦虑障碍、骨关节炎和慢性腰背痛、糖尿病性周围神经痛和纤维肌痛患者中，分别有 65.7%、60.8%、60.6%、42.9% 和 94.4% 为女性；并且分别有 81.8%、72.6%、85.3%、74.0% 和 85.7% 为白人。大多数患者接受的度洛西汀日总剂量为 60 mg 至 120 mg。下列数据不包括在 ≥ 65 岁的患者中开展的旨在评估度洛西汀对广泛性焦虑障碍疗效的试验结果；不过，该老年患者人群观察到的不良反应通常与总体成年人群观察到的不良反应相似。

2. 在成人安慰剂对照试验中报告的导致治疗终止的不良反应

抑郁症-在治疗抑郁症安慰剂对照试验中，度洛西汀治疗组大约有 8.4%（319/3779）的患者因不良反应导致治疗终止，与之相比，安慰剂治疗组有 4.6%（117/2536）的患者因不良反应导致治疗终止。恶心（度洛西汀组为 1.1%，安慰剂组为 0.4%）是被报告的导致治疗终止的唯一常见不良反应，且被认为是与药物治疗相关（如度洛西汀组有至少 1% 的患者因此停止治疗，且发生率至少为安慰剂组的 2 倍）。

广泛性焦虑障碍-在治疗广泛性焦虑障碍的安慰剂对照试验中，度洛西汀治疗组大约有 13.7%（139/1018）的患者因不良反应导致停止治疗，与之相比，安慰剂治疗组有 5.0%（38/767）的患者因不良反应导致停止治疗。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关（定义如上）的常见不良反应包括恶心（度洛西汀组为 3.3%，安慰剂组为 0.4%）和头晕（度洛西汀组为 1.3%，安慰剂组为 0.4%）。

骨关节炎所致的慢性疼痛-在 13 周安慰剂对照治疗骨关节炎引起的慢性疼痛的临床实验中，接受度洛西汀治疗的患者中有 15.7%（79/503）由于不良反应而停药，安慰剂组有 7.3%（37/508）的患者由于不良反应而停药。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关（定义如上）的常见不良反应包括恶心（度洛西汀 2.2%，安慰剂 1.0%）。

慢性腰背痛-在 13 周安慰剂对照的慢性腰背痛的临床实验中，接受度洛西汀治疗的患者中有 16.5%（99/600）由于不良反应而停药，安慰剂组有 6.3%（28/441）的患者由于不良反应而停药。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关（定义如上）的常见不良反应包括包括恶心（度洛西汀 3.0%，安慰剂 0.7%）和嗜睡（度洛西汀 1.0%，安慰剂 0.0%）。

3. 成人最常见不良反应

所有批准适应症的试验合并-在度洛西汀治疗组患者中最常见的不良反应（发生率至少为 5% 和并且至少为安慰剂组患者中发生率的 2 倍）为恶心、口干、嗜睡、便秘、食欲下降和多汗。

骨关节炎引起的慢性疼痛-度洛西汀治疗组患者的最常见不良反应（上述定义）为恶心、疲乏、便秘、口干、失眠、嗜睡和头晕。

慢性腰背痛-度洛西汀治疗组患者的最常见不良反应（上述定义）为恶心、口干、失眠、嗜睡、便秘、头晕和疲乏。

表 1 列出了在治疗批准适应症的安慰剂对照试验中，5% 或以上的度洛西汀治疗组患者发生的，并且发生率高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。

合并的抑郁症和广泛性焦虑障碍试验-表 2 列出了在治疗批准适应症抑郁症和广泛性焦虑障碍的安慰剂对照试验中，由 2% 或以上的度洛西汀治疗组患者发生的，并且发生率高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。

糖尿病性周围神经痛、纤维肌痛、骨关节炎和慢性腰背痛 - 表 3 列出了在治疗糖尿病性周围神经痛、纤维肌痛、骨关节炎和慢性腰背痛 的安慰剂对照试验的上市前急性期，由 2% 或 2% 以上的度洛西汀治疗组（四舍五入前确定）患者发生的，并且发生率高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。

6. 对成人男性和女性性功能的影响

性欲、性行为和性满足的变化通常是精神疾病或糖尿病的表现，但它们还可能是药物治疗的结果。因为性功能不良反应被认为自发性少报，4 项治疗抑郁症的安慰剂对照试验前瞻性地使用了亚利桑那性经历量表（ASEX），这是一种经过验证的测量工具，被设计用于识别性功能副作用。在这些试验中，如下文表 4 所示，根据 ASEX 总评分评估，接受度洛西汀治疗的患者发生的性功能障碍显著多于安慰剂治疗组患者。性别分析显示，该差异仅出现在男性患者中。接受度洛西汀治疗的男性患者比接受安慰剂治疗的男性患者更难以达到性高潮（ASEX 第 4 项）。根据 ASEX 总评分，接受度洛西汀治疗的女性患者发生的性功能障碍不比安慰剂组的女性患者多。负数表示与基线性功能障碍水平相比有所改善，通常见于发生抑郁的患者。医生应该例行询问患者可能发生的性功能副作用。

7. 成人生命体征变化

在治疗各种适应症的临床试验中，与安慰剂相比，从基线至终点度洛西汀治疗引起血压升高，收缩压平均升高 0.23 mmHg，舒张压平均升高 0.73 mmHg；安慰剂组收缩压平均降低 1.09 mmHg，舒张压平均降低 0.55 mmHg。血压持续升高的频率（连续 3 次访视）无显著差别。

在治疗各种适应症的安慰剂对照试验中，度洛西汀长达 26 周的治疗引起心率较安慰剂治疗略有增加，终点时与基线相比每分钟增 1.37 次搏动（度洛西汀组患者每分钟增加 1.20 次，安慰剂组患者每分钟降低 0.17 次）。

8. 成人实验室参数变化

在治疗各适应症的安慰剂对照临床试验中，度洛西汀治疗导致 ALT、AST、CPK 和碱性磷酸酶水平自基线至终点平均略有增加；当与安慰剂治疗的患者相比时，在接受度洛西汀治疗的患者中，发现这些试验参数有罕见的、中等程度的、短暂的、异常的数值。度洛西汀组患者观察到高碳酸氢盐和胆固醇以及钾离子异常（高或低）出现频率高于安慰剂组。

9. 成人心电图变化

在 117 名健康女性受试者中进行的一项随机、双盲、双交叉研究中，评价 160 mg 和 200 mg 度洛西汀每日两次给药的影响。未检测到 QT 间期延长。度洛西汀具有浓度依赖相关性，但是没有出现具有临床意义的 QT 缩短。

10. 在度洛西汀上市前后的临床试验评价中发现的其他不良反应（成人）

下面是在临床试验中接受度洛西汀治疗的患者所报告的治疗中出现的不良反应清单。在治疗所有适应症的临床试验中，34756 名患者接受了度洛西汀治疗。其中，26.9%（9337）的患者服用度洛西汀至少 6 个月，12.4%（4317）的患者服用度洛西汀至少 1 年。下列清单不包括如下反应（1）在以前的片剂说明书或说明书的其他地方已经列出，（2）药物原因极小，（3）过于笼统不能提供信息，（4）不认为有显著的临床意义，或（5）发生率等于或小于安慰剂组。

按照下列定义，根据身体系统对反应进行分类：常见的不良反应是至少有 1/100 名患者发生的反应；偶见的不良反应是 1/100 至 1/1000 名患者发生的反应；罕见的不良反应是不到 1/1000 名患者发生的反应。

心脏器官疾病-常见：心悸；偶见：心肌梗死、心动过速和 Takotsubo 心肌病（应激性心肌病）。

耳及迷路类疾病-常见：眩晕；偶见：耳痛和耳鸣。

内分泌系统疾病-偶见：甲状腺功能减退症。

眼器官疾病-常见：视力模糊；偶见：复视、眼干和视觉障碍。

胃肠系统疾病-常见：肠胃气胀；偶见：吞咽困难、打嗝、胃炎、胃肠道出血、口臭和口腔炎；罕见：胃溃疡。

全身性疾病及给药部位各种反应-常见：寒战；偶见：跌倒、感觉异常、热感和/或冷感、不适和口渴；罕见：步态障碍。

感染及侵染类疾病-偶见：胃肠炎和喉炎。

各类检查-常见：体重增加、体重下降；偶见：血液胆固醇升高。

代谢及营养类疾病-偶见：脱水和高血脂症；罕见：异常血脂症。

各类肌肉骨骼和及结缔组织疾病-常见：肌肉骨骼疼痛；偶见：肌肉紧张和肌肉颤搐。

各类神经系统疾病-常见：味觉障碍、困倦，感觉异常/感觉减退；偶见：注意力障碍、运动障碍、肌阵挛和睡眠质量差；罕见：构音障碍。

精神疾病类-常见：异常做梦和睡眠障碍；偶见：情感淡漠、夜磨牙症、定向障碍/意识错乱、易怒、情绪波动和自杀未遂；罕见：自杀既遂。

肾脏及泌尿系统疾病-常见：尿频；偶见：排尿困难、尿急、夜尿症、多尿症和尿气味异常。

生殖系统及乳腺疾病-常见：性快感缺失/性高潮异常；偶见：更年期症状、性功能障碍和睾丸疼痛；罕见：月经失调。

呼吸系统、胸及纵膈疾病-常见：哈欠，口咽痛；偶见：咽喉紧缩感。

皮肤及皮下组织疾病-常见：瘙痒；偶见：冷汗、接触性皮炎、红斑、青肿倾向增加，盗汗和光敏性反应；罕见：瘀斑。

血管与淋巴管类疾病-常见：潮热；偶见：潮红、直立性低血压和四肢发冷。

11. 上市后自发报告

本品的上市后使用期间已发现了下列不良反应。由于这些不良反应由规模不明的人群自发报告，所以不一定能估算可靠的不良反应的频率或确立与药物暴露的因果关系。

自上市以来报告的与度洛西汀可能但不确定相关并且未在说明书的别处提及的不良反应包括：急性胰腺炎、速发型过敏性反应、攻击和愤怒（特别是治疗早期或治疗停止后）、血管神经性水肿、闭角型青光眼、结肠炎（镜下或未特别定义）、皮肤脉管炎（有时伴有全身受累）、锥体外系病、乳溢、妇科出血、幻觉、高血糖、高催乳素血症、超敏反应、高血压危象、肌痉挛、皮疹、不宁腿综合征、治疗停止时癫痫发作、室上性心律失常、耳鸣（治疗停止时）、牙关紧闭和荨麻疹。

过敏 

度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。

单胺氧化酶抑制剂 

由于增加发生五羟色胺综合征的危险，所以将要服用本品治疗精神疾病或停用本品 5 天内，禁用 MAOIs。MAOIs 停药 14 天内也应禁用本品。

由于增加发生五羟色胺综合征的危险，所以正在使用 MAOIs（如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝）的患者也应禁用本品。

未经治疗的窄角型青光眼 

临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

度洛西汀抗抑郁、中枢镇痛和抗焦虑作用的确切机制尚不清楚，但认为与其增强中枢神经系统 5-羟色胺与去甲肾上腺素能功能有关。

临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元 5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外试验中，度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、-氨基丁酸（GABA）受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶（MAO）。

度洛西汀肠溶胶囊消除半衰期大约为 12 小时（变化范围为 8-17 小时），在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比。一般于服药 3 天后达到稳态血药浓度。度洛西汀主要经肝脏代谢，涉及两种 P450 酶：CYP2D6 和 CYP1A2。

吸收与分布-口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全。平均滞后 2 小时，药物开始被吸收（T_lag），口服 6 小时后度洛西汀达到 C_max。进食不影响 C_max，但是将延迟达峰时间 6-10 小时，略微降低吸收程度，约 10%。与晨间一次服药相比，晚间一次服药度洛西汀的吸收滞后 3 小时，表观清除增加 1/3。

表观分布容积平均为 1640L。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性（>90%），主要与白蛋白和α₁-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用，肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。

代谢和排泄-口服¹⁴C 标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的 3%，提示度洛西汀代谢广泛，代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中 CYP2D6 和 CYP1A2 都可催化萘基环氧化，血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的 4-羟基度洛西汀、硫酸结合的 5-羟基 6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物，有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形（约占口服剂量的 1%），大部分（约占口服剂量的 70%）以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出，大约 20% 经粪便排出。度洛西汀代谢广泛，但主要的循环系统中的代谢产物与度洛西汀的药效无关。

特殊人群

性别-度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似，不同性别无需调整剂量。

吸烟-吸烟者盐酸度洛西汀的生物利用度（AUC）减少约 1/3。不推荐吸烟者调整剂量。

种族-尚未专门的探讨不同种族的药代动力学特征的药代动力学研究。

肝功能不全-临床上明显的肝功能不全患者，度洛西汀的代谢和清除均下降。单次口服 20 mg 度洛西汀后，6 名中度肝功能不全肝硬化的患者（Child-PughB 级）与年龄、性别相当的健康人群相比，平均血浆清除率为后者的 15%，平均暴露（AUC）较后者增加 5 倍。虽然肝硬化患者的 C_max与肝功能正常者近似，但是，前者半衰期延长 3 倍。

严重肾功能损害-关于度洛西汀对终末期肾脏疾病（ESRD）患者影响的数据非常有限。单次口服 60 mg 度洛西汀后，接受长期间歇性血液透析的终末期肾病患者，其 C_max和 AUC 值比肾功能正常的人群增加约 100%，然而两者消除半衰期近似。大部分经尿液排出的主要循环代谢产物为葡萄糖醛酸结合的 4-羟基度洛西汀、硫酸结合的 5-羟基 6-甲氧基度洛西汀，其 AUC 大约升高 7-9 倍，预计多次口服药物后增加会更明显。人群药代动力学分析显示，轻度到中度肾功能障碍（肌酐清除率[CrCL]30-80 mL/min）者，对度洛西汀的表观清除无显著影响。

抑郁症

在符合《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）抑郁症诊断标准的成人门诊患者（18-83 岁）中开展的四项随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量试验，确定了度洛西汀治疗抑郁症的有效性。在两项试验中，患者随机接受了 9 周的度洛西汀 60 mg 每日一次（分别为 N = 123 和 N = 128）或安慰剂（分别为 N = 122 和 N = 139）给药；在第三项试验中，患者随机接受了 8 周的度洛西汀 20 或 40 mg 每日两次（分别为 N = 86 和 N = 91）或安慰剂（N = 89）给药；在第四项试验中，患者随机接受了 8 周的度洛西汀 40 或 60 mg 每日两次（分别为 N = 95 和 N = 93）或安慰剂（N = 93）给药。没有证据表明大于 60 mg/日的剂量会具有更大获益。

在所有四项试验中，根据 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）总分的改善测量，度洛西汀优于安慰剂。

在所有这些临床试验中，治疗效果与患者年龄、性别和种族之间关系的分析表明，有效性没有任何差异。

在另外一项试验中，533 例符合 DSM-IV 诊断标准的抑郁症患者在初始的 12 周开放治疗阶段中接受了度洛西汀 60 mg 每日一次给药治疗。278 例在开放治疗中有效（定义为在第 10 和 12 周符合下列标准：HAMD-17 总分 ≤ 9；临床总体印象-严重程度评分（CGI-S） ≤ 2，且不符合 DSM-IV 抑郁症诊断标准）的患者随机接受相同剂量度洛西汀（N = 136）或安慰剂（N = 142）的 6 个月继续治疗。与安慰剂治疗患者相比，度洛西汀治疗患者的至抑郁复发时间更长，差异有统计学显著性。复发定义为与第 12 周相比 CGI–S 分升高 ≥ 2 分，并且在间隔至少 2 周的 2 次连续访视时均符合 DSM-IV 抑郁症诊断标准，但仅需要在第 2 次访视时满足 DSM-IV 诊断标准中的抑郁症持续时间的 2 周标准。尚未在抑郁症住院患者中研究度洛西汀的效果。

广泛性焦虑障碍

在符合 DSM-IV 诊断标准的 18-83 岁成人广泛性焦虑障碍门诊患者中开展的一项固定剂量、随机、双盲、安慰剂对照试验及两项非固定剂量、随机、双盲、安慰剂对照试验中，确定了度洛西汀治疗广泛性焦虑障碍的有效性。

在固定剂量试验和一项非固定剂量试验中，起始剂量为 60 mg/日，允许因耐受性原因而将起始剂量下调至 30 mg/日。15% 的患者下调了剂量。在另一项非固定剂量试验中，起始剂量为 30 mg/日，治疗一周后，再上调至 60 mg/日。

在这两项 10 周的非固定剂量试验中，度洛西汀的剂量范围为 60-120 mg/日（N = 168 和 N = 162），并与安慰剂进行比较（N = 159 和 N = 161）。在非固定剂量试验中，完成者在终点时的平均剂量为 104.75 mg/日。在 9 周的固定剂量试验中，对度洛西汀 60 mg/日（N = 168）及 120 mg/日（N = 170）进行了评估，并与安慰剂（N = 175）进行了比较。尽管 120 mg/日的剂量有效，但是，没有证据表明超过 60 mg/日的剂量具有更大获益。

在所有 3 项试验中，根据汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分的更大改善，以及根据 Sheehan 残疾量表（SDS）的总体功能损害分测量，度洛西汀优于安慰剂。SDS 是一种应用广泛并且已经过充分验证的量表，它可以测量情绪症状在生活的 3 个方面对患者机能损害的影响程度：工作/学习、社会生活/休闲活动和家庭生活/家庭责任。

在另外一项试验中，887 例符合 DSM-IV-TR 标准的广泛性焦虑障碍患者在 26 周的开放治疗阶段中接受了度洛西汀 60-120 mg 每日一次治疗。429 例在开放治疗中有效（定义为在第 24 和 26 周时符合下列标准：与基线时的 HAMA 总分相比下降至少 50%，得分不大于 11 分，并且临床总体印象-改善程度[CGI-改善程度]改善 1 或 2 分）的患者随机接受了相同剂量的度洛西汀（N = 216）或安慰剂（N = 213）继续治疗，并观察复发。在随机化患者中，73% 的患者可在至少 10 周中保持有效状态。复发定义为：CGI 严重程度评分升高到 ≥ 4，并且根据简明国际神经精神访谈（MINI）诊断为广泛性焦虑障碍（不包括持续时间标准），或因缺乏有效性而中止试验。在服用度洛西汀的患者中，至广泛性焦虑障碍复发时间比服用安慰剂的患者长，差异有统计学显著性。

亚组分析表明，根据年龄或性别进行分类，治疗结果没有任何差异。

慢性肌肉骨骼疼痛

度洛西汀适用于慢性肌肉骨骼疼痛的治疗。这已在患有慢性腰背痛和骨关节炎所致的慢性疼痛患者中进行的研究所证实。

在慢性腰背痛中进行的研究

在两项持续时间为 13 周的双盲、安慰剂对照、随机临床试验（研究 CLBP-1 和研究 CLBP-2）和一项持续时间为 12 周的研究（CLBP-3）中评价了度洛西汀用于慢性腰背痛（CLBP）的有效性。CLBP-1 和 CLBP-3 证明了度洛西汀在慢性腰背痛治疗中的有效性。所有研究中的患者均无神经根病和椎管狭窄的体征。

研究 CLBP-1：入组 236 例成年患者（度洛西汀组，N = 115，安慰剂组，N = 121），其中 182 例（77%）完成了 13 周治疗期。在治疗 7 周之后，度洛西汀组中的患者（即平均每日疼痛降低小于 30% 的患者和能耐受度洛西汀 60 mg 每日一次的患者）服用了分配给他们的度洛西汀剂量，以双盲的方式在研究的剩余时间内将剂量增加至 120 mg 每日一次。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 13 周之后，服用度洛西汀 60-120 mg 每天一次的患者与安慰剂组相比有显著更大程度的疼痛减轻。根据患者的基线 NSAID 使用情况进行随机分层。作为 NSAID 使用的函数，亚组分析未显示治疗转归之间存在差异。

研究 CLBP-2：将 404 例患者随机分配至接受固定剂量的度洛西汀每日一次或匹配的安慰剂（度洛西汀 20 mg 组，N = 59；度洛西汀 60 mg 组，N = 116；度洛西汀 120 mg 组，N = 112；安慰剂组，N = 117），其中 267 例（66%）完成了全部 13 周研究。在治疗 13 周之后，与安慰剂组相比，3 个度洛西汀剂量组在疼痛减轻方面均未显示出统计学显著性差异。

研究 CLBP-3：将 401 例患者随机分配至接受固定剂量的度洛西汀 60 mg 每日一次或安慰剂（度洛西汀组，N = 198；安慰剂组，N = 203），其中 303 例（76%）完成了研究。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 12 周之后，与安慰剂组相比，服用度洛西汀 60 mg 每日一次的患者与安慰剂组相比有显著更大程度的疼痛减轻。

对于疼痛自基线至研究终点不同程度的改善，图 1 和 2 显示 CLBP-1 和 CLBP-3 中达到改善程度的患者分数。数据为累积性的，因此改善程度低于 50% 的每一水平中也包括了自基线的变化（例如）为 50% 的患者。将未完成研究的患者改善数据指定为 0%。

在骨关节炎所致的慢性疼痛中进行的研究

在两项持续时间为 13 周的双盲、安慰剂对照、随机化临床试验中评价了度洛西汀用于骨关节炎所致的慢性疼痛的有效性（研究 OA-1 和研究 OA-2）。两项研究中的所有患者均满足膝原发性骨关节炎分类的 ACR 临床和影像学标准。根据患者的基线 NSAID 使用情况进行随机分层。在这两项研究中，分配至度洛西汀组的患者均以 30 mg 每天一次持续 1 周的剂量开始治疗。在第一周之后，将度洛西汀的剂量增加至 60 mg 每天一次。在以度洛西汀 60 mg 每天一次治疗 7 周之后，在 OA-1 中对治疗有次优应答（<30% 疼痛减轻）的患者和耐受度洛西汀 60 mg 每天一次的患者，将他们的剂量增加至 120 mg。但是，在 OA-2 中，所有患者，无论他们对 7 周后的治疗应答如何，在研究的剩余时间内将再次随机继续接受度洛西汀 60 mg 每天一次或将其剂量增加至 120 mg 每天一次。在两项研究安慰剂治疗组中的患者，在研究的整个持续时间内均接受匹配的安慰剂。对于这两项研究而言，采用从合并的度洛西汀 60 mg 和 120 mg 每天一次治疗组与安慰剂组相比而获得的 13 周数据进行了有效性分析。

研究 OA-1：入组 256 例患者（度洛西汀组，N = 128；安慰剂组，N = 128），其中 204 例（80%）完成了研究。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 13 周之后，服用度洛西汀的患者有显著更大的疼痛减轻。作为 NSAID 使用的函数，亚组分析未显示治疗转归之间存在差异。

研究 OA-2：入组 231 例患者（度洛西汀组，N = 111；安慰剂组，N = 120），其中 173 例（75%）完成了研究。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 13 周之后，服用度洛西汀的患者未显示出较大程度的显著疼痛减轻。

在研究 OA-1 中，对于疼痛自基线至研究终点不同程度的改善，图 3 显示达到改善程度的患者分数。数据为累积性的，因此改善程度低于 50% 的每一水平中也包括了自基线的变化（例如）为 50% 的患者。将未完成研究的患者改善数据指定为 0%。

遗传毒性 

度洛西汀 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姐妹染色单体互换试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性 

雌性或雄性大鼠在交配前和交配期间经口给予度洛西汀剂量达 45 mg/kg/天[按照 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）120 mg/天的 4 倍]，未见对交配或生育力的影响。

大鼠和家兔在器官发生期经口给予度洛西汀达 45 mg/kg/天（按照 mg/m²推算，分别相当于 MRHD 的 4 倍和 7 倍），未见致畸作用，但可见胎仔体重降低；无影响剂量为 10 mg/kg/天（按照 mg/m²推算，分别相当于 MRHD 的 1 倍和 2 倍）。

妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予度洛西汀，在 30 mg/kg/日剂量时幼仔出生后 1 天时的存活率出生时和哺乳期的体重下降；在该剂量下，幼仔可见与反应性增强相一致的行为表现，如对噪音的惊跳反应增强，自主活动减少；对子代离乳后的生长和生殖行为未见不良影响；无影响剂量为 10 mg/kg。

致癌性 

开展了大鼠和小鼠经掺食法给予度洛西汀 2 年的致癌性试验。 

雌性小鼠在度洛西汀剂量为 140 mg/kg/天（按照 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为 50 mg/kg/天（按照 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 2 倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量达 100 mg/kg/天（按照 mg/m²推算，相当于 MRHD 的 4 倍）时，未见肿瘤发生率增加。

雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别达 27 mg/kg/天、36 mg/kg/天（按照 mg/m²推算，分别相当于 MRHD 的 2 倍、3 倍）时，未见肿瘤发生率增加。